Code de la santé publique
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Version en vigueur au 05 décembre 2020
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        • Pour l'application du présent livre, on entend par :

          1° Biodisponibilité, la vitesse et l'intensité de l'absorption dans l'organisme, à partir d'une forme pharmaceutique, de la substance active ou de sa fraction thérapeutique destiné à devenir disponible au niveau des sites d'action ;

          2° Bioéquivalence, l'équivalence des biodisponibilités ;

          3° Conditionnement primaire, le récipient ou toute autre forme de conditionnement avec lequel le médicament se trouve en contact direct ;

          4° Conditionnement extérieur, l'emballage dans lequel est placé le conditionnement primaire ;

          5° Dénomination commune, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé, à défaut la dénomination de la Pharmacopée européenne ou française ou, à défaut, la dénomination commune usuelle ;

          6° Dosage du médicament, la teneur en substance active, exprimée en quantité par unité de prise ou par unité de volume ou de poids en fonction de la présentation ;

          7° Etiquetage, les mentions portées sur le conditionnement extérieur ou le conditionnement primaire ;

          8° Excipient à effet notoire, tout excipient dont la présence peut nécessiter des précautions d'emploi pour certaines catégories particulières de patients ;

          9° Notice, le document d'information accompagnant le médicament et destiné à l'utilisateur ;

          10° Substance végétale, l'ensemble des plantes, parties de plantes, algues, champignons, lichens, principalement entiers, fragmentés ou coupés, utilisés en l'état, desséchés ou frais, ainsi que certains exsudats n'ayant pas subi de traitements spécifiques ; les substances végétales sont précisément définies par la partie de la plante utilisée et la dénomination botanique selon le système à deux mots - genre, espèce, variété et auteur ;

          11° Préparation à base de plantes, les préparations obtenues par traitement de substances végétales, tel que l'extraction, la distillation, l'expression, le fractionnement, la purification, la concentration ou la fermentation ; elles comprennent les substances végétales concassées ou pulvérisées, les teintures, les extraits, les huiles essentielles, les jus obtenus par pression et les exsudats traités.

        • En vue de leur inscription au répertoire des groupes génériques mentionné à l'article L. 5121-10, les spécialités génériques sont identifiées par une décision de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé mentionnant la spécialité de référence correspondante. Cette décision peut, le cas échéant, préciser que la substitution de la spécialité de référence par la spécialité générique peut entraîner un risque particulier pour la santé de certains patients dans certaines conditions d'utilisation. Elle est notifiée au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché délivrée pour cette spécialité générique. Ces dispositions sont également applicables aux médicaments mentionnés au 4° de l'article R. 5121-28.

          Dès lors qu'une spécialité remplit la condition, prévue au a du 5° de l'article L. 5121-1, pour être une spécialité générique, elle est nécessairement identifiée comme telle par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

          Le directeur général de l'agence informe, dans un délai d'un mois, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité de référence de la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché pour une spécialité générique. A l'issue d'un délai de soixante jours suivant cette information, le directeur général de l'agence procède à l'inscription de la spécialité générique au répertoire des groupes génériques.

          La décision d'identification d'une spécialité générique dont l'autorisation de mise sur le marché est suspendue ou supprimée par le directeur général de l'agence est suspendue ou supprimée.

        • Sauf en cas de risque pour la santé des patients, les spécialités remplissant les conditions pour être spécialité de référence dans un groupe générique déjà existant peuvent être inscrites par décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé au répertoire des groupes génériques dans ce même groupe, jusqu'à ce qu'une autorisation de mise sur le marché soit délivrée pour une spécialité générique de ces spécialités. Aux fins d'application des présentes dispositions, les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale sollicités par un demandeur peuvent saisir le directeur de l'agence d'une demande en ce sens.

          Dans ce cas, le directeur général de l'agence, si les conditions prévues au b du 5° de l'article L. 5121-1 sont remplies, informe le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché délivrée pour cette spécialité de son intention d'inscrire au répertoire des groupes génériques la spécialité concernée. A l'issue d'un délai de soixante jours suivant cette information, le directeur général de l'agence procède à l'inscription de la spécialité au répertoire des groupes génériques.

        • Sauf en cas de risque pour la santé des patients, les spécialités mentionnées au b du 5° de l'article L. 5121-1 qui se présentent sous une forme pharmaceutique orale à libération modifiée différente de celle de la spécialité de référence sont identifiées par une décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé mentionnant la spécialité de référence correspondante. Cette décision est notifiée au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché délivrée pour ces spécialités.

          Le directeur général de l'agence informe de cette décision, dans un délai d'un mois, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité de référence. Il l'informe également, dans le même délai, de la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché pour une spécialité qui se présente sous une forme pharmaceutique orale à libération modifiée différente de celle de la spécialité de référence. A l'issue d'un délai de soixante jours suivant cette information, le directeur de l'agence procède à l'inscription de cette dernière au répertoire des groupes génériques.

          Lorsque l'autorisation de mise sur le marché d'une spécialité qui se présente sous une forme pharmaceutique orale à libération modifiée différente de celle de la spécialité de référence est suspendue ou supprimée par le directeur général de l'agence, la décision d'identification de cette spécialité est également suspendue ou supprimée.

        • Les groupes génériques sans spécialité de référence, tels que prévus à l'article L. 5121-1, sont créés dans le répertoire des groupes génériques par décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Aux fins d'application des présentes dispositions, les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale sollicités par un demandeur peuvent saisir le directeur général de l'agence d'une demande signalant des spécialités susceptibles de constituer un tel groupe. La création d'un tel groupe intervient après que les titulaires des autorisations de mise sur le marché des spécialités incluses dans le groupe ont été mis en mesure de présenter leurs observations. Cette décision mentionne la substance active, le dosage et la forme pharmaceutique caractérisant le groupe générique concerné et les spécialités incluses dans celui-ci.

          L'inscription d'une spécialité dans un groupe générique déjà créé dans les conditions prévues au premier alinéa est effectuée par décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, après que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité a été mis en mesure de présenter ses observations.

        • Une spécialité générique ou une spécialité appartenant à un groupe générique sans spécialité de référence, dont l'autorisation de mise sur le marché est supprimée, est radiée du répertoire des groupes génériques. Lorsque l'autorisation de mise sur le marché d'une spécialité générique ou d'une spécialité appartenant à un groupe générique sans spécialité de référence est suspendue, il en est fait mention au répertoire des groupes génériques pendant la durée de cette suspension.

        • Le répertoire des groupes génériques présente les spécialités incluses dans chaque groupe générique, en précisant leur dosage et leur forme pharmaceutique. Les groupes génériques sont regroupés par substance active désignée par sa dénomination commune précédée de la mention " dénomination commune " et par voie d'administration. Les mentions qui doivent, en application de l'article R. 5125-55, figurer dans une prescription libellée en dénomination commune sont spécifiées dans le répertoire à l'attention des prescripteurs.

          Le répertoire des groupes génériques indique, pour chaque spécialité, son nom, son dosage et sa forme pharmaceutique, ainsi que le nom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, et, s'il diffère de ce dernier, le nom de l'entreprise ou de l'organisme exploitant la spécialité, ainsi que, le cas échéant, les excipients à effets notoires qu'elle contient.

        • Les décisions d'inscription d'une spécialité au répertoire des groupes génériques, de modification de ces décisions et de radiation de ce répertoire, régies par la présente section, sont publiées sur le site internet de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.
        • La liste de référence des groupes biologiques similaires prévue à l'article L. 5121-10-2 est présentée par médicament biologique de référence dont le nom, le dosage, la forme pharmaceutique et la dénomination commune de la substance active qu'il contient sont indiqués.

          Cette liste comporte les médicaments inclus dans chaque groupe biologique similaire au sens du b du 15° de l'article L. 5121-1 et précise, pour chacun de ces médicaments, son nom, son dosage, sa forme pharmaceutique, le nom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, et, s'il diffère de ce dernier, le nom de l'entreprise ou de l'organisme exploitant le médicament, sa ou ses indications thérapeutiques, sa posologie et, le cas échéant, les excipients à effets notoires qu'il contient.

        • Lorsqu'une autorisation de mise sur le marché est délivrée à un médicament biologique susceptible d'être identifié comme un médicament biologique similaire, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé :

          1° L'identifie comme médicament biologique similaire, en mentionnant le médicament de référence correspondant, par une décision, qu'il peut assortir de recommandations et de mises en garde, et qu'il notifie au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché délivrée pour ce médicament biologique similaire ;

          2° Informe, dans le délai d'un mois suivant cette notification, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament biologique de référence de la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché pour le médicament biologique similaire mentionné au 1°.

          A l'issue d'un délai de soixante jours suivant la réception de l'information par le titulaire de l'autorisation mentionnée au 2°, le directeur général de l'agence inscrit le médicament biologique similaire sur la liste de référence des groupes biologiques similaires.

        • Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé :

          1° Suspend ou retire la décision mentionnée au 1° de l'article R. 5121-9-2 identifiant un médicament biologique similaire en cas de non-renouvellement, de suspension, de retrait ou de caducité de l'autorisation de mise sur le marché de ce médicament ;

          2° Radie le médicament biologique similaire de la liste de référence des groupes biologiques similaires en cas de non-renouvellement, de retrait ou de caducité de son autorisation de mise sur le marché ;

          3° Fait mention sur la même liste de la suspension de l'autorisation de mise sur le marché de ce médicament pendant la durée de cette suspension.

        • Les décisions d'inscription d'un médicament sur la liste de référence des groupes biologiques similaires, de modification de ces décisions et de radiation de cette liste sont publiées sur le site internet de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.
        • En vue de leur inscription au registre des groupes hybrides mentionné au dernier alinéa de l'article L. 5121-10, les spécialités hybrides sont identifiées par une décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé mentionnant la spécialité de référence correspondante. Elle est notifiée au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché délivrée pour cette spécialité hybride.

          Le directeur général de l'Agence informe, dans un délai d'un mois, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité de référence de la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché pour une spécialité hybride. A l'issue d'un délai de trente jours suivant cette information, le directeur général de l'Agence procède à l'inscription de la spécialité hybride au registre des groupes hybrides.

          Peuvent seules faire l'objet d'une inscription au registre des groupes hybrides les classes de médicaments figurant dans la liste fixée par l'arrêté prévu au dernier alinéa de l'article L. 5121-10. Les classes de médicaments radiées de cette liste sont radiées des groupes correspondants du registre des groupes hybrides, à la même date.

          Une spécialité hybride dont l'autorisation de mise sur le marché est supprimée est radiée du registre des groupes hybrides. Lorsque l'autorisation de mise sur le marché d'une spécialité hybride est suspendue, l'inscription de cette spécialité au registre des groupes hybrides est suspendue pendant la durée de la suspension de l'autorisation de mise sur le marché.


          Conformément à l'article 5 du décret n° 2019-1192 du 19 novembre 2019, ces dispositions entrent en vigueur à compter du 1er janvier 2020.

        • Sauf en cas de risque pour la santé des patients, les spécialités remplissant les conditions pour être spécialité de référence dans un groupe hybride déjà existant peuvent être inscrites par décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé au registre des groupes hybrides dans ce même groupe, jusqu'à ce qu'une autorisation de mise sur le marché soit délivrée pour une spécialité hybride de ces spécialités.

          Aux fins d'application des présentes dispositions, les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale, sollicités par un demandeur, peuvent saisir le directeur de l'Agence d'une demande en ce sens.

          Dans ce cas, le directeur général de l'Agence, si les conditions prévues au c du 5° de l'article L. 5121-1 sont remplies, informe le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché délivrée pour cette spécialité de son intention d'inscrire au registre des groupes hybrides la spécialité concernée. A l'issue d'un délai de trente jours suivant cette information, le directeur général de l'Agence procède à l'inscription de la spécialité au registre des groupes hybrides.


          Conformément à l'article 5 du décret n° 2019-1192 du 19 novembre 2019, ces dispositions entrent en vigueur à compter du 1er janvier 2020.

        • Le registre des groupes hybrides présente les spécialités incluses dans chaque groupe hybride. Les groupes hybrides sont regroupés par substance active désignée par sa dénomination commune précédée de la mention “ dénomination commune ”.

          Le registre des groupes hybrides indique, pour chaque spécialité, son nom, son dosage, sa forme pharmaceutique ainsi que le nom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, s'il diffère de ce dernier, le nom de l'entreprise ou de l'organisme exploitant la spécialité, ainsi que, le cas échéant, la nature des différences constatées entre une spécialité hybride et la spécialité de référence du groupe hybride concerné notamment en matière de posologie.

          Le registre rappelle également les situations médicales dans lesquelles la substitution peut être effectuée par le pharmacien au sein d'un groupe hybride, conformément à l'arrêté mentionné au dernier alinéa du II de l'article L. 5125-23 du code de la santé publique.


          Conformément à l'article 5 du décret n° 2019-1192 du 19 novembre 2019, ces dispositions entrent en vigueur à compter du 1er janvier 2020.

        • Les décisions d'inscription d'une spécialité au registre des groupes hybrides, de modification de ces décisions et de radiation de ce registre, régies par la présente section, sont publiées sur le site internet de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.


          Conformément à l'article 5 du décret n° 2019-1192 du 19 novembre 2019, ces dispositions entrent en vigueur à compter du 1er janvier 2020.

        • Une spécialité de référence peut appartenir à la fois à un groupe générique et à un groupe hybride définis respectivement au b et au d du 5° de l'article L. 5121-1.


          Conformément à l'article 5 du décret n° 2019-1192 du 19 novembre 2019, ces dispositions entrent en vigueur à compter du 1er janvier 2020.

        • La demande d'avis de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé par les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale, sur l'arrêté mentionné au dernier alinéa du II de l'article L. 5125-23, précise le délai dans lequel est rendu cet avis.


          Conformément à l'article 5 du décret n° 2019-1192 du 19 novembre 2019, ces dispositions entrent en vigueur à compter du 1er janvier 2020.

        • On entend par expérimentation des médicaments, au sens du 9° de l'article L. 5121-20, tous les essais chimiques, pharmaceutiques, biologiques, les essais non cliniques et les essais cliniques.

          Sans préjudice des dispositions du titre II du livre Ier de la partie I du présent code, ces essais sont réalisés dans les conditions fixées à la présente section.

        • Les normes et méthodes applicables à l'expérimentation des médicaments sont fixées, sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, par arrêté du ministre chargé de la santé.

        • Sous réserve des dispositions des articles L. 1123-6 à L. 1123-8 et L. 1123-13 et de celles prises pour leur application, les expérimentateurs, les investigateurs et les personnes appelées à collaborer aux essais sont tenus au secret professionnel en ce qui concerne notamment la nature des produits étudiés, les essais, les personnes qui s'y prêtent et les résultats obtenus.

          Ils ne peuvent, sans l'accord du promoteur, donner d'informations relatives aux essais qu'au ministre chargé de la santé, aux médecins inspecteurs de santé publique, aux pharmaciens inspecteurs de santé publique, au directeur général et aux inspecteurs de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

          Les essais ne peuvent faire l'objet d'aucun commentaire écrit ou oral sans l'accord conjoint de l'expérimentateur ou de l'investigateur et du promoteur.

        • Le promoteur communique aux expérimentateurs des essais chimiques, pharmaceutiques, biologiques, pharmacologiques ou toxicologiques :

          1° Le titre et l'objectif de l'essai demandé ;

          2° L'identification du médicament soumis à l'essai :

          a) Sa dénomination spéciale ou scientifique ou son nom de code ;

          b) Sa forme pharmaceutique ;

          c) Sa composition qualitative et quantitative, en utilisant les dénominations communes internationales lorsqu'elles existent ou, à défaut, les dénominations de la pharmacopée européenne ou française ;

          d) Son ou ses numéros de lot ;

          e) Sa date de péremption ou la date à laquelle il fait l'objet d'un nouveau contrôle ;

          3° Pour un médicament utilisé comme référence (s'il y a lieu) :

          a) Sa dénomination spéciale ou scientifique ;

          b) Sa forme pharmaceutique ;

          c) Sa composition qualitative et quantitative en substances actives ;

          d) Son ou ses numéros de lot ;

          e) Sa date de péremption ;

          4° La synthèse du dernier état des connaissances scientifiques requises pour la mise en oeuvre de la recherche, selon sa nature, dans les domaines chimique, technologique, pharmaceutique, biologique, pharmacologique, toxicologique et clinique, dénommées prérequis, accompagnée des références des principaux travaux exploités pour cette synthèse, et le résumé des caractéristiques du produit si le médicament a obtenu une autorisation de mise sur le marché.

        • Le promoteur communique aux investigateurs d'essais cliniques :

          1° Le titre et l'objectif de l'essai demandé ;

          2° La forme pharmaceutique, le ou les numéros de lot et la date de péremption du médicament expérimental ;

          3° Pour le médicament expérimenté ou utilisé comme référence, sa dénomination spéciale ou scientifique ou son nom de code, sa composition qualitative et quantitative en substances actives et en constituants de l'excipient dont la connaissance est nécessaire à une bonne administration du médicament, en utilisant les dénominations communes internationales lorsqu'elles existent ou, à défaut, les dénominations de la pharmacopée européenne ou française ;

          4° Pour un placebo, sa composition ;

          5° Les informations qui seront données, en application de l'article L. 1122-1, aux personnes sollicitées de se prêter à l'essai et les modalités de recueil du consentement de ces personnes, y compris le ou les documents qui leur seront remis ;

          6° Une copie de l'attestation d'assurance ;

          7° Le cas échéant, la période d'exclusion mentionnée à l'article L. 1121-12 ;

          8° L'avis du comité consultatif de protection des personnes consulté sur le projet en application de l'article L. 1123-6, si l'investigateur n'en dispose pas déjà ;

          9° La brochure pour l'investigateur mentionnée à l'article R. 1123-20, accompagnée des références des principaux travaux exploités pour cette synthèse ;

          10° Le protocole de l'essai clinique ;

          11° Les références des autorisations de mise sur le marché éventuellement obtenues en France ou à l'étranger pour le médicament ainsi que celles des éventuelles décisions de refus, de suspension ou de retrait de telles autorisations ;

          12° L'identité des autres investigateurs qui participent au même essai et les lieux où ils conduisent leurs travaux ;

          13° L'autorisation prévue à l'article L. 1123-8.

          Les investigateurs peuvent demander au promoteur tout document ou essai complémentaire s'ils s'estiment insuffisamment éclairés par les informations fournies.

        • Les médicaments expérimentaux sont préparés selon les bonnes pratiques mentionnées à l'article L. 5121-5.

          Les renseignements qui figurent sur l'étiquetage sont rédigés au moins en français.

          L'étiquetage doit garantir la protection de la personne qui se prête à la recherche et la traçabilité, permettre l'identification du produit et de l'essai et faciliter l'usage adéquat du médicament expérimental.

          Le contenu de l'étiquetage de ces médicaments est défini par arrêté du ministre chargé de la santé pris sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

        • Chaque essai chimique, pharmaceutique, biologique et non clinique donne lieu à un rapport établi par l'expérimentateur qui a réalisé cet essai. Ce rapport, daté et signé, rappelle notamment :

          1° L'identité du ou des expérimentateurs, leurs titres, expérience et fonctions ;

          2° Les dates et lieux de réalisation de l'essai ;

          3° Les renseignements mentionnés aux 2° et 3° de l'article R. 5121-14.

          • La demande d'autorisation de mise sur le marché est adressée au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Elle mentionne :

            1° Le nom et l'adresse du futur titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, ceux de l'entreprise exploitant la spécialité pharmaceutique, ainsi que ceux du fabricant lorsque ni le futur titulaire de l'autorisation ni l'entreprise exploitant la spécialité n'assure la fabrication ;

            2° Le nom du médicament ;

            3° La composition intégrale du médicament, soit par unité de prise, soit par unité de poids ou de volume, comportant la mention de la dénomination commune de ses composants.

            La demande est accompagnée du projet de résumé des caractéristiques du produit dont la présentation et le contenu sont fixés conformément à l'article 11 de la directive 2001/83/ CE du 6 novembre 2001 par arrêté du ministre chargé de la santé, pris sur proposition du directeur général de l'agence.

          • Lorsqu'un médicament, déjà autorisé ou faisant l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché en cours d'instruction dans un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, fait l'objet d'une demande d'autorisation de mise sur le marché en France sans respecter les dispositions de la sous-section 3 bis de la présente section, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé informe immédiatement le demandeur de l'irrecevabilité de sa demande ainsi que de la procédure à suivre.

          • Le demandeur est responsable de l'exactitude et de la sincérité des documents et données fournis à l'agence lors du dépôt de la demande d'autorisation de mise sur le marché et pendant l'instruction de cette dernière.

            Il transmet sans délai à l'agence, en en signalant la portée, toute donnée nouvelle dont il dispose ou a connaissance, notamment les résultats d'études ou de recherches biomédicales effectuées dans ou en dehors de la Communauté européenne ou de l'Espace économique européen, qui pourrait entraîner une modification de l'évaluation du rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament tel que défini au premier alinéa de l'article L. 5121-9.

          • Lorsque la demande d'autorisation de mise sur le marché concerne un générateur, elle comporte en outre :

            1° Une description générale du système ainsi qu'une description détaillée des composantes du système susceptibles d'affecter la composition ou la qualité de la préparation du nucléide de filiation ;

            2° Les caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'éluat ou du sublimé.

          • A la demande prévue par l'article R. 5121-21 est joint un dossier comprenant les renseignements et documents suivants, mis à jour en tant que de besoin, présentés conformément à l'arrêté mentionné à l'article R. 5121-11 :

            1° Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques ;

            2° Les résultats des essais précliniques et des essais cliniques ;

            3° Un résumé décrivant le système de pharmacovigilance du futur titulaire de l'autorisation ou de l'entreprise exploitant la spécialité pharmaceutique et comprenant les éléments suivants :

            a) Une déclaration signée par le demandeur par laquelle il atteste que le futur titulaire de l'autorisation ou l'entreprise exploitant la spécialité pharmaceutique dispose d'une personne qualifiée responsable en matière de pharmacovigilance dans un Etat membre de l'Union européenne ou un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen ;

            b) L'Etat membre dans lequel la personne qualifiée réside et exerce ses activités ;

            c) Les coordonnées de la personne qualifiée responsable en matière de pharmacovigilance ;

            d) Une déclaration signée par le demandeur par laquelle il atteste que le futur titulaire de l'autorisation ou l'entreprise exploitant la spécialité pharmaceutique dispose des moyens nécessaires pour s'acquitter des tâches et des responsabilités qui lui incombent en matière de pharmacovigilance ;

            e) L'adresse du lieu de conservation du dossier permanent du système de pharmacovigilance correspondant au médicament concerné ;

            3° bis Le plan de gestion des risques décrivant le système de gestion des risques dont le modèle est fixé par la Commission européenne, à mettre en place par le futur titulaire de l'autorisation ou l'entreprise exploitant la spécialité pharmaceutique pour le médicament concerné, accompagné de son résumé ;

            4° Les indications thérapeutiques, les contre-indications et les effets indésirables ;

            5° La posologie, la forme pharmaceutique, les mode et voie d'administration et la durée présumée de stabilité ;

            6° Des explications sur les mesures de précaution et de sécurité à prendre lors du stockage du médicament, de son administration au patient et de l'élimination des déchets ;

            7° Une déclaration du demandeur attestant que les essais cliniques réalisés en dehors de l'Union européenne ou de l'Espace économique européen répondent à des exigences éthiques équivalentes à celles de la directive 2001/20/ CE du 4 avril 2001 ;

            8° Une déclaration attestant que le fabricant de la spécialité pharmaceutique a vérifié que le fabricant de la substance active a respecté les bonnes pratiques de fabrication en effectuant des audits.

            Cette déclaration mentionne la date de l'audit et atteste que les résultats obtenus permettent d'affirmer que la fabrication est conforme aux bonnes pratiques de fabrication.

            9° Une ou plusieurs maquettes ou échantillons du conditionnement extérieur et du conditionnement primaire et, s'il y a lieu, le projet de notice accompagné des résultats de l'évaluation portant sur la lisibilité, la clarté et la facilité d'utilisation de cette dernière, réalisée en coopération avec des groupes cibles de patients ;

            10° Une copie des décisions autorisant la fabrication de la spécialité concernée et délivrées, selon le cas, soit en vertu de la législation nationale du fabricant, soit en application des articles R. 5124-6, R. 5124-7 et R. 5124-10 ou, le cas échéant, copie des récépissés des demandes d'autorisation si lesdites demandes n'ont pas encore donné lieu à décision ;

            11° Une copie des autorisations de mise sur le marché obtenues pour ce médicament, soit dans un autre Etat membre de l'Union européenne ou Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen, soit dans un pays tiers, accompagnées des résumés des informations de sécurité comprenant les données qui figurent dans les rapports périodiques actualisés de sécurité, lorsqu'ils sont disponibles, et les notifications d'effets indésirables suspectés, des résumés des caractéristiques du produit et des notices lorsque les autorisations ont été obtenues dans un autre Etat membre de la Communauté européenne ou Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen ;

            12° La liste des Etats membres de l'Union européenne ou Etats parties à l'accord sur l'Espace économique européen dans lesquels des demandes d'autorisation de mise sur le marché pour le même médicament ont été déposées et sont à l'examen, accompagnée des résumés des caractéristiques du produit et des notices proposés ;

            13° Une copie des décisions de refus d'autorisation de mise sur le marché de ce médicament intervenues dans un Etat membre de l'Union européenne ou Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou dans un pays tiers, accompagnée de leurs motifs ;

            14° L'évaluation et l'indication des risques que le médicament est susceptible de présenter pour l'environnement ; cet impact est étudié et, au cas par cas, des dispositions particulières visant à le limiter sont envisagées.


            Décret n° 2012-1562 du 31 décembre 2012, article 8 I : Les dispositions de l'article R. 5121-25 du code de la santé publique dans sa rédaction issue du présent décret sont applicables aux demandes d'autorisation de mise sur le marché présentées à compter du lendemain de sa publication.

          • Par dérogation au 2° de l'article R. 5121-25, pour les médicaments mentionnés au présent article, le dossier joint à la demande d'autorisation de mise sur le marché est constitué dans les conditions suivantes :

            1° Lorsque le demandeur démontre, par référence à une documentation bibliographique appropriée, que la demande porte sur une spécialité dont la ou les substances actives sont d'un usage médical bien établi depuis au moins dix ans en France, dans la Communauté européenne ou dans l'Espace économique européen et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte la documentation bibliographique appropriée ;

            2° Lorsque la demande porte sur une spécialité nouvelle renfermant des substances actives entrant dans la composition de médicaments autorisés, mais qui n'ont pas encore été associés dans un but thérapeutique, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte les résultats des essais précliniques et cliniques relatifs à l'association de ces substances sans qu'il soit nécessaire de fournir la documentation préclinique et clinique relative à chaque substance active individuelle ;

            3° Pour les demandes d'extensions telles que définies au 4° de l'article 2 du règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 28 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte, outre des données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les résultats des essais précliniques et cliniques relatifs aux changements ou ajouts apportés au produit précédemment autorisé.

          • Par dérogation au 2° de l'article R. 5121-25, pour les médicaments mentionnés au présent article, le dossier joint à la demande d'autorisation de mise sur le marché est constitué dans les conditions suivantes :

            1° Lorsque la demande porte sur une spécialité générique d'une spécialité de référence qui est ou a été autorisée depuis au moins huit ans en France, le dossier fourni à l'appui de la demande comprend, outre les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les études de biodisponibilité démontrant la bioéquivalence à la spécialité de référence.

            Si cette spécialité est autorisée depuis moins de huit ans en France et qu'elle est ou a été autorisée depuis au moins huit ans dans un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, la procédure est également applicable ;

            2° Lorsque la demande porte sur une spécialité qui ne répond pas à la définition de la spécialité générique parce qu'elle comporte, par rapport à une spécialité de référence qui est ou a été autorisée depuis au moins huit ans en France, des différences relatives à la substance active, aux indications thérapeutiques, au dosage, à la forme pharmaceutique ou à la voie d'administration, ou lorsque la bioéquivalence par rapport à cette spécialité de référence n'a pu être démontrée par des études de biodisponibilité et que la spécialité ne répond pas aux conditions prévues par l'article R. 5121-29-1, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte, outre les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les résultats des essais précliniques et cliniques appropriés déterminés en fonction de ces différences.

            Si ce médicament est autorisé depuis moins de huit ans en France et qu'il est ou a été autorisé depuis au moins huit ans dans un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, la procédure est également applicable ;

            3° Lorsque la demande porte sur un médicament biologique similaire mentionné au 14° de l'article L. 5121-1 à un médicament biologique de référence autorisé en France depuis au moins huit ans, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte, outre les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les résultats des essais précliniques et cliniques appropriés notamment relatifs à la matière première ou aux procédés de fabrication du médicament biologique similaire.

            Si ce médicament est autorisé depuis moins de huit ans en France et qu'il est ou a été autorisé depuis au moins huit ans dans un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, la procédure est également applicable ;

            4° Lorsque la demande porte sur un médicament de même composition qualitative et quantitative en substances actives et de même forme pharmaceutique qu'un médicament autorisé, dont le titulaire a consenti à ce qu'il soit fait recours à la documentation pharmaceutique, préclinique et clinique figurant au dossier de ce médicament, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte une duplication du dossier pharmaceutique du médicament autorisé ;

            5° Lorsque la demande porte sur un médicament homéopathique soumis à autorisation de mise sur le marché, le dossier fourni à l'appui de la demande comporte, outre les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les résultats des essais précliniques et cliniques appropriés lorsque le demandeur ne peut pas démontrer par référence détaillée à la littérature publiée et reconnue dans la tradition de la médecine homéopathique pratiquée en France que l'usage homéopathique du médicament ou des souches homéopathiques le composant est bien établi et présente toutes garanties d'innocuité.

          • Pour l'application des dispositions du 1° de l'article R. 5121-28, le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé peut exonérer le demandeur d'une autorisation de mise sur le marché pour une spécialité générique de fournir les études de biodisponibilité prévues à l'article L. 5121-1 dans les hypothèses suivantes :

            1° Son dossier est une simple duplication du dossier d'autorisation de mise sur le marché de la spécialité de référence, et l'établissement pharmaceutique de fabrication, les procédés de fabrication et l'origine de la substance active sont les mêmes que ceux de la spécialité de référence ;

            2° Sa biodisponibilité, compte tenu de sa forme pharmaceutique et de son mode d'administration, n'est pas susceptible de différer de celle de la spécialité de référence, ou bien sa substance active, au regard notamment de sa toxicité ou d'exigences spécifiques de concentrations plasmatiques, n'est pas susceptible d'entraîner des différences significatives en termes d'efficacité thérapeutique ou d'effets indésirables ; dans ces deux cas, la composition qualitative et quantitative des composants, les contrôles des matières premières, le mode de préparation de la forme pharmaceutique, les contrôles du produit fini et, en particulier pour les formes orales solides, les essais comparatifs de dissolution in vitro, figurant dans la documentation chimique, pharmaceutique et biologique du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché, doivent mettre en évidence que la substance active de la spécialité considérée sera délivrée dans l'organisme, à partir de la forme pharmaceutique concernée, de la même manière qu'elle l'est à partir de la forme pharmaceutique de la spécialité de référence.

          • Lorsqu'une demande d'autorisation porte sur une spécialité générique d'une spécialité de référence qui n'a pas été autorisée en France, le demandeur indique l'Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen dans lequel cette spécialité de référence est ou a été autorisée. Dans ce cas, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé demande à l'autorité compétente de cet Etat de lui confirmer que la spécialité de référence est ou a été autorisée et de lui communiquer la composition complète de ladite spécialité ainsi que, le cas échéant, toute documentation pertinente.

            La procédure n'est applicable que lorsqu'il n'existe pas de spécialité de référence autorisée ou ayant été autorisée en France.

            Lorsqu'un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, saisi d'une demande d'autorisation de mise sur le marché mentionnant une spécialité de référence qui est ou a été autorisée en France, demande au directeur général de l'agence de lui confirmer que la spécialité de référence est ou a été autorisée, celui-ci répond à l'Etat qui a transmis la demande dans un délai d'un mois et lui communique la composition complète de ladite spécialité ainsi que, le cas échéant, toute documentation pertinente.

          • Lorsqu'il est informé par le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament délivrée au titre du 1°, du 2° ou du 3° de l'article R. 5121-28, avant la commercialisation du médicament ou de la spécialité concerné, du fait que pour une partie des indications, des formes pharmaceutiques ou des dosages de la spécialité ou du médicament de référence les droits de propriété intellectuelle n'ont pas expiré, le directeur général de l'agence supprime du résumé des caractéristiques du produit du médicament ou de la spécialité autorisée, en application du 1°, du 2° ou du 3° de l'article R. 5121-28, les parties faisant référence à ces indications, formes ou dosages.

          • Pour l'application du 1° de l'article R. 5121-26, lorsqu'il est fait référence à la littérature scientifique publiée, des experts justifient le recours à cette documentation bibliographique et démontrent qu'elle satisfait aux exigences des protocoles arrêtés en application de l'article R. 5121-11, compte tenu notamment de la forme pharmaceutique et des constituants de l'excipient.

          • Pour l'application du 5° de l'article R. 5121-28, lorsqu'il est fait référence à la littérature publiée et reconnue dans la tradition de la médecine homéopathique pratiquée en France, des experts justifient, sur la base de la documentation fournie :

            1° L'usage homéopathique des souches utilisées et leur utilisation traditionnelle dans l'indication revendiquée ;

            2° L'innocuité du médicament homéopathique, notamment au regard du degré de dilution de chacun de ses composants ;

            3° La voie d'administration, pour les médicaments homéopathiques injectables.

          • Les experts mentionnés à l'article L. 5121-20 disposent des qualifications et de l'expérience suivantes, énoncées dans un résumé du curriculum vitae joint au dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché :

            1° Pour l'expert pharmaceutique : une qualification en pharmacie attestée par un diplôme d'Etat ou d'université de pharmacien, ou, pour les médicaments issus de la biotechnologie, une qualification particulière attestée par un diplôme, et une expérience pratique suffisante soit dans la recherche et le développement, soit dans la fabrication, soit dans les contrôles physiques, chimiques, physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques des médicaments ;

            2° Pour l'expert toxicologue : une qualification en toxicologie générale ou spécialisée attestée par un diplôme et une expérience pratique suffisante ;

            3° Pour l'expert pharmacologue : une qualification générale ou spécialisée attestée par un diplôme et une expérience pratique suffisante ;

            4° Pour l'expert clinicien : une qualification attestée par un diplôme de médecin et une expérience pratique clinique et statistique suffisante.

            Ils disposent des moyens propres à l'accomplissement des travaux d'expertise, présentent les garanties d'honorabilité nécessaires et n'ont aucun intérêt financier direct ou indirect même par personnes interposées dans la commercialisation des médicaments faisant l'objet de leurs expertises.

          • Lors de l'instruction des demandes d'autorisation de mise sur le marché, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut ordonner toute mesure d'instruction qu'il juge nécessaire et notamment :

            1° Faire procéder à toute enquête relative à la fabrication du médicament ;

            2° Consulter les experts qui ont été choisis pour effectuer les essais en vue de la constitution du dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché ;

            3° Recueillir l'avis d'experts désignés par lui ;

            4° Désigner des rapporteurs qui s'assurent de la régularité des demandes par rapport aux dispositions du présent code ;

            5° Exiger du demandeur qu'il complète son dossier, notamment en ce qui concerne les comptes rendus des essais analytiques, toxicologiques, pharmacologiques et cliniques ;

            6° Soumettre le médicament, ses matières premières et, si nécessaire, ses produits intermédiaires ou autres composants au contrôle de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ou d'un laboratoire qu'elle désigne pour s'assurer que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et décrites dans le dossier de demande d'autorisation de mise sur le marché sont satisfaisantes.

          • Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé se prononce dans un délai de deux cent dix jours à compter de la présentation d'un dossier de demande complet.

            Lorsque le directeur général de l'agence a recours à la faculté que lui confère le 5° de l'article R. 5121-34, ces délais sont suspendus jusqu'à ce que les informations complémentaires requises aient été fournies.

            Le directeur général de l'agence établit un rapport d'évaluation du médicament comportant des commentaires relatifs aux données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, aux essais précliniques et recherches biomédicales, ainsi qu'au système de gestion des risques et de pharmacovigilance mis en place pour le médicament ou le produit concerné. Le rapport d'évaluation est mis à jour par le directeur général de l'agence dès que de nouvelles informations qui s'avèrent importantes pour l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité du médicament concerné sont disponibles.

          • L'autorisation de mise sur le marché est accordée par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

            Elle indique, le cas échéant, le classement du médicament dans les catégories suivantes :

            1° Médicament soumis à prescription du fait de son inscription sur l'une des listes définies à l'article L. 5132-6 ;

            2° Médicament soumis à prescription spéciale du fait de son classement comme stupéfiant ou de l'application des dispositions des articles R. 5132-23 ou R. 5132-39 ;

            3° Médicament soumis à prescription restreinte en application des dispositions de l'article R. 5121-77.

            Pour un médicament classé dans une des catégories de médicaments mentionnées au 1°, 2°, 3° ou 4° de l'article R. 5121-77, elle comporte, le cas échéant, la mention " Article R. 5121-96 du code de la santé publique " et désigne les utilisateurs habilités. Pour un médicament classé dans la catégorie des médicaments à prescription réservée à certains médecins spécialistes, elle indique la ou les spécialités requises pour pouvoir le prescrire.

            Elle indique le cas échéant que le médicament ne peut être délivré qu'aux professionnels de santé habilités à les prescrire et à les administrer en vertu de l'article R. 5121-80.

            Elle fixe, le cas échéant, les restrictions ou interdictions en matière de publicité auprès du public prévues au premier alinéa de l'article L. 5122-6.

            Elle indique la fréquence de transmission du rapport périodique actualisé de sécurité mentionné à l'article R. 5121-168.

            L'autorisation est accompagnée du résumé des caractéristiques du produit mentionné à l'article R. 5121-21, du libellé de la notice et du libellé de l'étiquetage, tels qu'approuvés par le directeur général de l'agence.

          • L'autorisation de mise sur le marché peut imposer l'exécution d'une ou de plusieurs des conditions suivantes, qui doivent être mentionnées dans le système de gestion des risques :

            1° La mise en œuvre de mesures garantissant une utilisation sûre du médicament ou du produit ;

            2° La réalisation d'études de sécurité post-autorisation ;

            3° Le respect d'obligations particulières en ce qui concerne l'enregistrement ou la notification des effets indésirables suspectés ;

            4° Toute autre condition ou restriction destinée à garantir une utilisation sûre et efficace du médicament ou du produit ;

            5° L'existence d'un système de pharmacovigilance adéquat ;

            6° La réalisation d'études d'efficacité post-autorisation lorsque l'acquisition de données supplémentaires est nécessaire après la mise sur le marché du médicament ou du produit.

            L'autorisation de mise sur le marché précise, le cas échéant, les délais dans lesquels ces conditions doivent être exécutées.

            Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché évalue si les résultats des études mentionnées aux 2° et 6° du présent article ont une incidence sur cette autorisation. Le titulaire dépose, le cas échéant, une demande appropriée de modification de l'autorisation de mise sur le marché auprès du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, suivant le calendrier prévu pour sa mise en œuvre.

          • L'autorisation de mise sur le marché délivrée par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé devient caduque s'il apparaît :

            1° Qu'elle n'est pas suivie d'une mise sur le marché du médicament sur le territoire national dans les trois années qui suivent sa délivrance ;

            2° Que le médicament, précédemment mis sur le marché sur le territoire national, n'est plus sur le marché pendant trois années consécutives.

            Une dérogation à ces dispositions peut être accordée par l'agence à titre exceptionnel, soit pour des raisons de santé publique, soit lorsque le médicament ne peut légalement être commercialisé pendant la période considérée, soit lorsque le médicament est exclusivement destiné à l'exportation vers un Etat non partie à l'accord sur l'Espace économique européen, soit lorsque le médicament est commercialisé dans au moins un autre Etat membre de la Communauté européenne ou Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen dans lequel il a obtenu une autorisation en application d'une procédure de reconnaissance mutuelle ou d'une procédure décentralisée pour laquelle la France est désignée comme Etat membre de référence et qu'au moins un dosage différent ou une forme pharmaceutique différente de ce médicament est commercialisé en France.

            II.-Pour l'application du I du présent article, la période de trois ans avant la caducité de l'autorisation de mise sur le marché est décomptée à partir :

            1° De la date de publication du décret n° 2008-435 du 6 mai 2008 pour les autorisations de mise sur le marché délivrées jusqu'à cette date, à l'exception de celles des médicaments à base de plantes ayant fait l'objet d'une demande d'enregistrement déposée dans les conditions prévues à l'article L. 5121-14-1, pour lesquelles la période de trois ans n'est décomptée qu'à partir de la date de la notification de la décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ;

            2° De la date de délivrance des autorisations de mise sur le marché pour les autorisations délivrées après la date de publication du décret précité.

          • Après délivrance de l'autorisation de mise sur le marché, le titulaire de l'autorisation doit, pour ce qui est des méthodes de fabrication et de contrôle, tenir compte des progrès scientifiques et techniques et introduire toutes les modifications nécessaires pour que le médicament soit fabriqué et contrôlé selon les méthodes scientifiques reconnues.

            Ces modifications doivent préalablement être autorisées dans les conditions prévues à l'article R. 5121-41-1.

          • Après la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché, le titulaire transmet sans délai à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, en en signalant la portée, toute donnée nouvelle dont il dispose ou a connaissance, qui pourrait entraîner une modification de l'évaluation du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament ou au produit tel que défini au premier alinéa de l'article L. 5121-9. Il transmet les résultats de toutes les études, en particulier des études de sécurité et d'efficacité, et les résultats de recherches biomédicales effectuées dans ou en dehors de l'Union européenne ou de l'Espace économique européen, qu'ils soient favorables ou défavorables, pour toutes les indications et populations, qu'elles soient mentionnées ou non dans l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que les données concernant toute utilisation du médicament non conforme aux termes de l'autorisation de mise sur le marché.

            Il communique à l'agence toute donnée nouvelle qui pourrait entraîner une modification du dossier d'autorisation de mise sur le marché, ainsi que toute interdiction ou restriction décidée par l'autorité compétente de tout pays dans lequel le médicament est mis sur le marché.

            Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché veille à ce que les informations sur le médicament ou le produit soient mises à jour d'après les connaissances scientifiques actuelles, y compris les conclusions des évaluations et les recommandations rendues publiques par l'intermédiaire du portail Web européen sur les médicaments, institué par l'article 26 du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004.

            Le titulaire informe le directeur général de l'agence et l'Agence européenne des médicaments lorsque des risques nouveaux, des changements de risques existants ou des modifications du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament ou au produit sont constatés.

            Sur demande du directeur général de l'agence, il lui communique, dans le respect des règles relatives au secret des affaires, toute information relative au volume des ventes, à l'état des stocks et au volume des prescriptions.

            Il est responsable de l'exactitude et de la sincérité des documents fournis à l'agence dans ce cadre.

          • Postérieurement à la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché, y compris pour une autorisation délivrée avant le 21 juillet 2012, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut, par décision motivée et notifiée par écrit, lorsqu'il a des préoccupations quant aux risques liés au médicament ou au produit autorisé, exiger du titulaire de cette autorisation la mise en place d'un système de gestion des risques, accompagné de la description détaillée de ce système dans un délai qu'il détermine. Cette décision ne peut intervenir qu'après que le titulaire a été invité à présenter ses observations dans un délai de trente jours. En fonction des observations écrites fournies par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé retire ou confirme l'obligation. Si elle confirme l'obligation, l'autorisation de mise sur le marché est modifiée de manière à y faire figurer les mesures à prendre dans le cadre du système de gestion des risques en tant que conditions de l'autorisation de mise sur le marché, conformément au 1° de l'article R. 5121-36-1.

          • Postérieurement à la délivrance d'une autorisation de mise sur le marché, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut exiger du titulaire de cette autorisation qu'il effectue une ou des études de sécurité ou d'efficacité post-autorisation, ou un suivi spécifique du risque, de ses complications et de sa prise en charge médico-sociale, tels que prévus à l'article L. 5121-8-1.

            Le directeur général de l'agence peut demander que ces études ou ce suivi spécifique soient effectués conjointement par plusieurs titulaires d'autorisation de mise sur le marché.

            Le directeur général informe le ou les titulaires de son intention en précisant les objectifs et les délais des études et du suivi spécifique envisagés. Il le ou les invite à présenter leurs observations dans un délai de trente jours.

            En fonction des observations fournies par le ou les titulaires, le directeur général de l'agence motive et notifie par écrit sa décision.

            S'il confirme l'obligation, l'autorisation de mise sur le marché est modifiée de manière à mentionner cette obligation, et le système de gestion des risques est adapté en conséquence.

            A l'issue de la réalisation d'une étude de sécurité ou d'efficacité telle que prévue à l'article L. 5121-8-1, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché évalue si les résultats de l'étude ont une incidence sur ladite autorisation. Le titulaire dépose, le cas échéant, une demande appropriée de modification de l'autorisation de mise sur le marché auprès du directeur général de l'agence, suivant le calendrier prévu pour sa mise en œuvre.

          • Le ministre chargé de la santé peut, sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, exiger par arrêté que les entreprises exploitant certains médicaments immunologiques mentionnés à l'article L. 5121-1 soumettent à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé une copie de tous les comptes rendus de contrôle signés par le pharmacien responsable.

          • Pour des raisons de santé publique, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut exiger qu'une entreprise soumette à son contrôle des échantillons de chaque lot du produit en vrac et du produit fini avant la mise en circulation de ce lot lorsqu'elle exploite :

            1° Un vaccin vivant ;

            2° Un médicament immunologique utilisé pour l'immunisation primaire de jeunes enfants ou des personnes appartenant à des groupes à risque ;

            3° Un médicament immunologique utilisé dans des programmes publics de vaccination.

            Lorsqu'il s'agit d'un médicament immunologique nouveau ou fabriqué à l'aide de techniques nouvelles ou modifiées ou présentant un caractère de nouveauté pour un fabricant déterminé, le directeur général de l'agence peut préciser dans l'autorisation de mise sur le marché que des échantillons de chaque lot du produit en vrac et du produit fini devront être soumis avant sa mise en circulation à son contrôle pendant une période déterminée.

            L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé effectue les contrôles mentionnés aux alinéas précédents dans un délai de soixante jours à compter de la réception des échantillons.

            Ces contrôles ne peuvent être exigés dans le cas d'un lot provenant d'un autre Etat membre de la Communauté européenne lorsque l'autorité compétente de cet Etat membre a déjà contrôlé ce lot et l'a déclaré conforme aux spécifications approuvées.

          • Pour les médicaments dérivés du sang, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut soumettre à son contrôle, lors de l'instruction de la demande d'autorisation de mise sur le marché, des échantillons soit du produit en vrac et du produit fini, soit de l'un d'eux seulement.

            Dans l'intérêt de la santé publique, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut exiger qu'une entreprise exploitant un médicament dérivé du sang soumette à son contrôle des échantillons de chaque lot soit du produit en vrac et du produit fini, soit de l'un des deux seulement, avant la mise en circulation de ce lot. L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé doit effectuer ce contrôle dans un délai de soixante jours à compter de la réception des échantillons.

            Ces contrôles ne peuvent être exigés dans le cas d'un lot provenant d'un autre Etat membre de la Communauté européenne lorsque l'autorité compétente de cet Etat membre a déjà contrôlé ce lot et l'a déclaré conforme aux spécifications approuvées.

            Le ministre chargé de la santé peut, sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, exiger par arrêté que les entreprises exploitant un médicament dérivé du sang soumettent à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé une copie de tous les comptes rendus des contrôles signés par le pharmacien responsable.

          • Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumet au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé tout projet de modification d'un élément relatif à l'étiquetage ou à la notice, autre que les modifications du résumé des caractéristiques du produit.

            Si le directeur général de l'agence ne s'est pas prononcé dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la date de présentation de la demande, le demandeur peut procéder à la mise en oeuvre des modifications.

          • Lorsqu'un médicament a obtenu une première autorisation de mise sur le marché conformément à l'article L. 5121-8, sont également soumises à autorisation toute modification ou toute extension, telles que prévues au chapitre Ier du règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 28 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires.

            Toutes ces autorisations sont considérées comme faisant partie d'une même autorisation globale, notamment aux fins de l'application du b du 5° de l'article L. 5121-1 et des 1°, 2° et 3° de l'article R. 5121-28.

            Les modifications et les extensions d'une autorisation de mise sur le marché sont présentées et instruites dans les conditions fixées par le règlement mentionné au premier alinéa, à l'exception du changement de titulaire d'une autorisation de mise sur le marché qui est autorisé dans les conditions prévues à l'article R. 5121-46.

          • Lorsqu'une nouvelle indication est autorisée par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, sur la base d'études précliniques et cliniques considérées comme significatives lors de l'évaluation scientifique conduite en vue de cette autorisation, pour un médicament dont la substance active est d'un usage médical bien établi depuis au moins dix ans en France, dans la Communauté européenne ou dans l'Espace économique européen, une demande d'autorisation de la même indication pour un autre médicament ne peut faire référence à ces études pendant une période d'un an. Dans ce cas, le directeur général de l'agence informe le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché que les données issues de ces études bénéficient d'une protection d'un an et rend publique cette information.

          • Lorsqu'une modification du classement mentionné au 1° de l'article R. 5121-36 est autorisée, sur la base d'études précliniques et cliniques considérées comme significatives lors de l'évaluation scientifique conduite en vue de cette autorisation, une demande d'autorisation de la même modification pour un autre médicament contenant la même substance active ne peut faire référence à ces études pendant une période d'un an. Dans ce cas, le directeur général de l'agence informe le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché que les données issues de ces études bénéficient d'une protection d'un an et rend publique cette information.
          • 1° Dans l'intérêt des malades ou pour tout autre motif de santé publique, et, le cas échéant, à la demande du ministre chargé de la santé, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut, par décision motivée indiquant les voies et délais de recours, modifier l'autorisation de mise sur le marché, lorsqu'il est nécessaire de la mettre à jour en fonction des connaissances scientifiques.

            Sauf en cas d'urgence, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché doit être mis à même de présenter ses observations avant l'intervention de la décision de modification.

            2° L'autorisation de mise sur le marché est également modifiée par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé lorsqu'il apparaît nécessaire de la mettre en conformité avec une décision de la Commission européenne saisie dans le cadre des articles 30, 31 et 36 de la directive 2001/83/ CE du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. La décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé intervient dans un délai de trente jours à compter de la notification de la décision de la Commission européenne. Elle est immédiatement communiquée à la Commission européenne et à l'Agence européenne des médicaments.

          • Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé refuse l'autorisation de mise sur le marché pour les motifs mentionnés à l'article L. 5121-9.

            La demande d'autorisation ne peut être rejetée qu'après que le demandeur a été invité à présenter ses observations.

            La décision de rejet est motivée et mentionne les voies et délais de recours qui lui sont applicables.

          • Les obligations spécifiques pouvant être imposées en application du troisième alinéa de l'article L. 5121-9 et qui sont à mentionner dans le système de gestion des risques, sont notamment les suivantes :

            1° Le demandeur doit mener à terme un programme d'essais dans un délai fixé par l'agence, dont les résultats serviront à une réévaluation du rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament tel que défini au premier alinéa de l'article L. 5121-9 ;

            2° Le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription médicale et, le cas échéant, son administration peut n'être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier et, pour un médicament radiopharmaceutique, par une personne autorisée ;

            3° La notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question.

            Ces obligations et leurs délais d'exécution sont rendus publics.

            Les justifications susceptibles d'être fournies par le demandeur pour démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'efficacité et la sécurité du médicament dans des conditions normales d'emploi sont déterminées par arrêté du ministre chargé de la santé, sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

          • L'autorisation de mise sur le marché est renouvelable sur demande du titulaire adressée à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé au plus tard neuf mois avant sa date d'expiration.

            La demande de renouvellement est accompagnée d'une version consolidée du dossier comportant des informations administratives et des données relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament, y compris l'évaluation des données figurant dans les notifications d'effets indésirables suspectés et dans les rapports périodiques actualisés de sécurité, ainsi que toutes les modifications autorisées depuis la délivrance de l'autorisation initiale ou le renouvellement précédent. Le contenu du dossier est fixé par arrêté du ministre chargé de la santé pris sur proposition du directeur général de l'agence.

            L'autorisation n'est pas renouvelée si le rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament tel que défini au premier alinéa de l'article L. 5121-9 évalué par le directeur général de l'agence n'est plus favorable.

            Si aucune décision n'est notifiée ou si aucune demande de justification complémentaire n'est adressée au demandeur à la date d'expiration de l'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation est considérée comme renouvelée à cette date.

            Si une demande de justification complémentaire ou si un projet de refus de renouvellement est adressé au demandeur avant la date d'expiration de l'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation est prorogée jusqu'à la notification de la décision de l'agence.

            Une fois renouvelée, l'autorisation de mise sur le marché est délivrée sans limitation de durée. Toutefois, l'agence peut, à l'occasion du renouvellement, décider, notamment pour des raisons relatives à la pharmacovigilance, dont une exposition d'un nombre insuffisant de patients au médicament ou au produit concerné, que cette autorisation doit faire l'objet d'un renouvellement quinquennal. L'autorisation de mise sur le marché est alors renouvelée pour une durée de cinq ans. A l'issue de ce délai, le titulaire demande le renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché dans les conditions prévues au présent article.


            Décret n° 2012-1244 du 8 novembre 2012, article 8 II : Par dérogation au premier alinéa de l'article R. 5121-45 du code de la santé publique, la demande de renouvellement des autorisations de mise sur le marché dont la validité expire avant le 21 juillet 2013 doit être adressée au plus tard six mois avant la date d'expiration de l'autorisation.

          • Le changement du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est subordonné à une autorisation du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

            La demande comporte les mentions prévues à l'article R. 5121-21 et elle est accompagnée d'un dossier comprenant :

            1° Une copie, certifiée conforme par le titulaire, de l'autorisation de mise sur le marché ;

            2° L'accord de ce titulaire sur le transfert de l'autorisation de mise sur le marché ;

            3° La désignation des lieux de fabrication, de contrôle et de conditionnement ;

            4° L'engagement du demandeur de se soumettre à l'ensemble des conditions auxquelles a été subordonnée l'autorisation de mise sur le marché et, notamment, de respecter les méthodes de fabrication et de contrôle ;

            5° Les comptes rendus des contrôles, effectués par le demandeur dans le respect desdites méthodes ;

            6° La formule de préparation avec, notamment, toutes indications utiles sur le récipient ;

            7° La contenance des nouveaux modèles destinés à la vente ;

            8° Le projet de nouvel étiquetage et, si elle est prévue, de la notice ;

            9° Copie des décisions autorisant la fabrication de la spécialité concernée et délivrée selon le cas, soit en vertu de la législation nationale du fabricant, soit en application des articles R. 5124-6, R. 5124-7 et R. 5124-10 ou, le cas échéant, copie des récépissés des demandes d'autorisation si lesdites demandes n'ont pas encore donné lieu à décision ;

            10° Le cas échéant, un extrait du registre du commerce et des sociétés relatif au demandeur.

            Dans le cas de fusion ou d'apport partiel d'actifs, les sociétés intéressées peuvent déposer une demande de transfert des autorisations de mise sur le marché avant que la fusion ou l'apport ne soit définitivement réalisé. Elles fournissent, à l'appui de leur demande, le protocole d'accord de principe concernant la fusion ou l'apport. Le transfert est accordé sous la condition suspensive de la réalisation définitive qui est notifiée au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

            Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé notifie sa décision dans un délai de soixante jours à compter de la date de réception de la demande. A défaut, le silence gardé par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé vaut autorisation à l'expiration de ce délai.

          • Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut, par décision motivée indiquant les voies et les délais de recours, modifier d'office, suspendre, pour une période ne pouvant excéder un an, ou retirer une autorisation de mise sur le marché pour les motifs mentionnés à l'article L. 5121-9. Toutefois, lorsque l'autorisation est suspendue, soit à titre conservatoire dans l'attente de l'issue d'une procédure d'arbitrage de l'Union européenne, soit conformément à une décision de la Commission européenne prise à l'issue de cette procédure, la suspension demeure en vigueur jusqu'à ce que la Commission européenne ordonne qu'il y soit mis fin.

            L'autorisation de mise sur le marché est également modifiée d'office, suspendue ou retirée par le directeur général de l'agence :

            1° Lorsqu'il apparaît que les renseignements fournis à l'occasion de la demande d'autorisation de mise sur le marché sont erronés ou n'ont pas été modifiés conformément aux articles R. 5121-37 et R. 5121-37-1, que les conditions prévues à la présente section ne sont pas ou ne sont plus remplies ou que les contrôles n'ont pas été effectués ;

            2° Lorsque l'étiquetage ou la notice du médicament ou du produit ne sont pas conformes aux prescriptions générales ou spécifiques prévues au présent titre ;

            3° Lorsque les obligations imposées en application des articles R. 5121-36-1 et R. 5121-43 ne sont pas exécutées ;

            4° Lorsque l'autorisation doit être mise en conformité avec la décision prise par la Commission européenne à l'issue d'une procédure d'arbitrage de l'Union européenne ;

            5° Lorsque l'autorisation doit être mise en conformité avec un accord ayant fait l'objet d'un consensus au sein du groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil.

            Sauf en cas d'urgence, la modification d'office, la suspension ou le retrait ne peut intervenir qu'après communication des griefs au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, dans le cas prévu au 2°, que si celui-ci, mis en demeure de régulariser la situation du médicament ou du produit, n'a pas donné suite à cette mise en demeure dans le délai fixé par le directeur général de l'agence.

            Sans préjudice de l'application des dispositions du deuxième alinéa de l'article R. 5121-50, la décision de modification d'office, de suspension ou de retrait fait l'objet des autres mesures de publicité que le directeur général de l'agence juge nécessaire d'ordonner.

            Lorsque l'autorisation est suspendue ou retirée, ou lorsqu'une décision de modification d'office le rend nécessaire, le titulaire doit prendre toutes dispositions utiles, notamment auprès des détenteurs de stocks, pour faire cesser la distribution de la spécialité. Si ces dispositions n'interviennent pas dans des délais compatibles avec l'intérêt de la santé publique, le directeur général de l'agence prend toutes mesures appropriées.

          • Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut interdire la prescription et la délivrance d'une spécialité pharmaceutique et la retirer du marché pour les motifs mentionnés à l'article L. 5121-14-2. La décision est motivée et, sauf en cas d'urgence, ne peut intervenir qu'après que le titulaire a été invité à présenter ses observations.

            Pour une spécialité pharmaceutique dont la délivrance a été interdite, le directeur général de l'agence peut, dans des circonstances exceptionnelles et pour une période transitoire, autoriser la délivrance de la spécialité à des patients qui sont déjà traités, notamment lorsque l'une des conditions suivantes est remplie :

            1° Il est nécessaire de mettre en œuvre une décroissance progressive du traitement afin de prévenir ou de limiter un effet rebond ou l'effet d'un syndrome de sevrage ;

            2° Un délai est nécessaire pour adapter les recommandations de prise en charge de la pathologie concernée ;

            3° Un délai est nécessaire pour que les professionnels de santé puissent définir la meilleure alternative thérapeutique possible pour leurs patients.

            La durée de la période transitoire envisagée est indiquée dans le courrier par lequel le titulaire est invité à présenter ses observations conformément au premier alinéa.

          • Lorsque à l'occasion de la mise en œuvre de l'article 20, paragraphe 4, du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004, une action urgente est indispensable pour protéger la santé humaine ou l'environnement, en attendant qu'une décision définitive soit prise par la Commission européenne, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut suspendre l'utilisation d'une spécialité qui fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché délivrée en application dudit règlement, de sa propre initiative ou à la demande de la Commission européenne. La décision du directeur général de l'agence est motivée. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché est préalablement informé de la décision et, si la situation le permet, il est préalablement invité à présenter ses observations.

            Lorsqu'il agit de sa propre initiative, le directeur général de l'agence informe la Commission européenne et l'Agence européenne des médicaments des raisons de cette mesure au plus tard le premier jour ouvrable suivant sa décision.

          • Le directeur général de l'Agence de sécurité du médicament et des produits de santé rend publiques notamment par le site internet de l'agence :

            1° Les décisions d'autorisation de mise sur le marché des médicaments ou des produits qu'il a délivrées, accompagnées du résumé des caractéristiques du produit correspondant, de la notice, de toute condition fixée en application du troisième alinéa de l'article L. 5121-9, de l'article R. 5121-36-1 et de l'article R. 5121-37-3, assortie de leur délai d'exécution ;

            1° bis Le rapport public d'évaluation, ainsi que les motifs justifiant la décision pour chaque indication thérapeutique revendiquée, à l'exclusion de toute information présentant un caractère de confidentialité industrielle ou commerciale. Ce rapport contient un résumé, en termes aisément compréhensibles pour tous les usagers, contenant notamment une section relative aux conditions d'utilisation du médicament ou du produit ;

            2° Les décisions de suspension et de retrait d'autorisation de mise sur le marché ;

            3° La liste des médicaments visée à l'article 23 du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 ;

            4° Les synthèses des plans de gestion des risques des médicaments ou des produits ;

            5° Les informations importantes relatives aux questions de pharmacovigilance liées à l'utilisation d'un médicament ou d'un produit.

            Les décisions prévues au troisième alinéa de l'article L. 5121-9 et aux articles R. 5121-36, R. 5121-36-1, R. 5121-37-3, R. 5121-42, R. 5121-43 et R. 5121-47 ou leurs annulations sont immédiatement communiquées par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé à l'Agence européenne des médicaments.

          • Sans préjudice des dispositions prévues au 2° de l'article R. 5121-50, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé publie chaque année sur son site internet la liste des médicaments ou des produits pour lesquels les autorisations de mise sur le marché ont été refusées, retirées ou suspendues en France, dont la délivrance a été interdite ou qui ont été retirés du marché, en mentionnant les motifs de ces mesures.

            Elle rend également accessible, à partir de son site internet, la liste des médicaments, publiée chaque année par l'Agence européenne des médicaments, pour lesquels les autorisations de mise sur le marché ont été refusées, retirées ou suspendues dans l'Union européenne, dont la délivrance a été interdite ou qui ont été retirés du marché.

            • Pour obtenir une autorisation de mise sur le marché d'un médicament qui ne relève pas de la procédure d'autorisation de mise sur le marché délivrée par la Commission européenne en application du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004, dans plus d'un Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, le demandeur se soumet à l'une des deux procédures prévues par la présente sous-section :

              ― soit la procédure de reconnaissance mutuelle lorsqu'une autorisation de mise sur le marché a déjà été délivrée pour ce médicament dans un de ces Etats ;

              ― soit la procédure décentralisée si le médicament n'est autorisé dans aucun d'entre eux.

              Toute demande introduite en application de l'une de ces procédures comporte la liste des Etats concernés ainsi qu'une attestation certifiant que les dossiers déposés dans chacun de ces Etats sont identiques.

              Toute demande de modification d'une autorisation de mise sur le marché délivrée en application de l'une de ces procédures est soumise par le titulaire à tous les Etats qui ont autorisé le médicament concerné. Ces demandes de modification sont examinées conformément aux dispositions du règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 28 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires, et notamment son chapitre II.

            • Pour obtenir la reconnaissance, par au moins un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, la France agissant alors comme Etat de référence, le titulaire de cette autorisation demande à ce dernier de mettre à jour ou d'élaborer le rapport d'évaluation du médicament ; il lui transmet les éventuels compléments au dossier dont l'agence dispose.

              Le directeur général de l'agence transmet ce rapport d'évaluation, accompagné du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice, aux Etats concernés et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la réception du dossier complet :

              1° En cas d'approbation de ces documents par chacun des Etats concernés dans un délai de quatre-vingt-dix jours, le directeur général de l'agence notifie l'accord à ces Etats et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché.

              2° A défaut d'accord dans le délai mentionné au 1°, le directeur général de l'agence saisit le groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil.

            • Pour obtenir la reconnaissance en France d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par un autre Etat dit Etat de référence, membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, le titulaire de cette autorisation adresse une demande d'autorisation de mise sur le marché au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

              A compter de la réception du rapport d'évaluation du médicament, accompagné du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice, transmis par l'Etat de référence, le directeur général de l'agence dispose d'un délai de quatre-vingt-dix jours pour se prononcer :

              1° Si le directeur général de l'agence approuve ces documents, il en informe l'Etat de référence. En cas d'accord entre tous les Etats concernés, notifié par l'Etat de référence, il délivre une autorisation de mise sur le marché en conformité avec le rapport d'évaluation ainsi approuvé dans un délai de trente jours à compter de la réception de cette notification.

              2° Si le directeur général de l'agence n'approuve pas ces documents parce qu'il estime que le médicament concerné présente un risque potentiel grave pour la santé publique au sens des lignes directrices mentionnées à l'article 29.2 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil, il fait immédiatement connaître son opposition motivée à l'Etat de référence, aux autres Etats concernés, au demandeur et au groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive précitée.

            • Pour obtenir une autorisation de mise sur le marché en France et dans au moins un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, pour un médicament qui n'est autorisé ni dans la Communauté européenne ni dans l'Espace économique européen, le demandeur adresse une demande d'autorisation de mise sur le marché au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

              1° Si le demandeur désigne la France comme Etat de référence, la demande est instruite dans les conditions prévues aux articles R. 5121-34 et R. 5121-35. Le directeur général de l'agence transmet aux Etats concernés et au demandeur un projet de rapport d'évaluation du médicament, le cas échéant défavorable, accompagné des projets de résumé des caractéristiques du produit, d'étiquetage et de notice, dans un délai de cent vingt jours à compter de la réception du dossier complet.

              En cas d'approbation de ces documents par chacun des Etats concernés dans un délai de quatre-vingt-dix jours, le directeur général de l'agence notifie l'accord à ces Etats et au demandeur. En conformité avec le rapport d'évaluation ainsi approuvé, il délivre ou refuse l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de trente jours à compter de cette notification.

              A défaut d'accord entre les Etats concernés dans le délai de quatre-vingt-dix jours mentionné à l'alinéa précédent, le directeur général de l'agence saisit le groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil.

              2° Si le demandeur désigne un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen comme Etat de référence, le directeur général de l'agence dispose, à compter de la réception du projet de rapport d'évaluation, accompagné des projets de résumé des caractéristiques du produit, d'étiquetage et de notice transmis par l'Etat de référence, d'un délai de quatre-vingt-dix jours pour se prononcer.

              Si le directeur général de l'agence approuve ces documents, il en informe l'Etat de référence. En cas d'accord entre tous les Etats concernés, notifié par l'Etat de référence, il délivre ou refuse une autorisation de mise sur le marché en conformité avec le rapport d'évaluation ainsi approuvé dans un délai de trente jours à compter de la réception de la notification.

              Si le directeur général de l'agence n'approuve pas ces documents parce qu'il estime que le médicament concerné présente un risque potentiel grave pour la santé publique au sens des lignes directrices mentionnées à l'article 29.2 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil, il fait immédiatement connaître son opposition motivée à l'Etat de référence, aux autres Etats concernés, au demandeur et au groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive mentionnée ci-dessus.

            • En cas d'accord au sein du groupe de coordination, saisi par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ou par un autre Etat :

              1° Dans le cas prévu à l'article R. 5121-51-1, le directeur général de l'agence notifie l'accord aux Etats concernés et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Conformément au rapport d'évaluation ainsi approuvé, il modifie ou retire, le cas échéant, l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de trente jours suivant cette notification.

              2° Dans le cas prévu au 1° de l'article R. 5121-51-3, le directeur général de l'agence notifie l'accord aux Etats concernés et au demandeur. Conformément au rapport d'évaluation ainsi approuvé, il délivre ou refuse l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de trente jours suivant cette notification.

              3° Dans les cas prévus à l'article R. 5121-51-2 et au 2° de l'article R. 5121-51-3, le directeur général de l'agence délivre ou refuse l'autorisation de mise sur le marché en conformité avec le rapport d'évaluation ainsi approuvé dans un délai de trente jours à compter de la notification de l'accord par l'Etat de référence.

            • A défaut d'accord au sein du groupe de coordination, la procédure d'arbitrage communautaire prévue aux articles 32 à 34 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil s'applique. Lorsque la France est l'Etat de référence, il appartient au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé de déclencher cette procédure en informant l'Agence européenne des médicaments de ce désaccord.

              Le directeur général de l'agence délivre, refuse, modifie ou retire l'autorisation de mise sur le marché du médicament concerné conformément à la décision prise par la Commission européenne à l'issue de cette procédure dans un délai de trente jours.

              Dans l'attente de la décision de la Commission européenne, le directeur général de l'agence peut, sur requête du demandeur, délivrer une autorisation de mise sur le marché. Après l'intervention de cette décision, l'autorisation est, si nécessaire, modifiée ou retirée dans les conditions prévues à l'alinéa précédent.

            • A l'issue des procédures prévues par la présente sous-section, la délivrance ou la modification de l'autorisation de mise sur le marché par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé intervient dans un délai de trente jours après la notification de l'accord par l'Etat de référence ou par la Commission européenne, sous réserve de la fourniture par le demandeur d'une traduction en français du résumé des caractéristiques du produit, de la notice et de l'étiquetage du médicament concerné.

            • Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ou le demandeur de l'autorisation de mise sur le marché peut saisir l'Agence européenne des médicaments en vue de l'application de la procédure d'arbitrage communautaire prévue aux articles 32 à 34 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil lorsqu'un médicament a fait l'objet, de la part d'Etats membres de la Communauté européenne ou parties à l'accord sur l'Espace économique européen, de décisions divergentes concernant l'autorisation, sa modification, sa suspension ou son retrait.

            • Dans des cas particuliers présentant un intérêt pour l'Union européenne, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ou le demandeur saisit l'Agence européenne des médicaments pour l'application de la procédure d'arbitrage communautaire avant qu'une décision ne soit prise sur la délivrance, la modification, la suspension ou le retrait de l'autorisation de mise sur le marché.

              Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut, à tout stade de la procédure, lorsqu'une mesure urgente est nécessaire pour protéger la santé publique, suspendre l'autorisation de mise sur le marché et interdire l'utilisation d'un médicament ou d'un produit en attendant qu'une décision définitive soit prise en application de la procédure d'arbitrage communautaire. Il informe la Commission européenne, l'Agence européenne des médicaments et les autres Etats membres de l'Union européenne des raisons de cette mesure au plus tard le premier jour ouvrable suivant sa décision.

              Toutefois, lorsque les conditions prévues à l'article R. 5121-157 pour la mise en œuvre de la procédure d'urgence de l'Union européenne en matière de pharmacovigilance sont remplies, les dispositions de cet article s'appliquent.

            • A l'issue de la procédure d'arbitrage communautaire mise en oeuvre conformément aux dispositions des articles R. 5121-51-8 et R. 5121-51-9, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé délivre, modifie, suspend ou retire l'autorisation de mise sur le marché dans un délai de trente jours, conformément à la décision prise par la Commission européenne à l'issue de cette procédure.

            • Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé transmet chaque année au groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil une liste de médicaments pour lesquels il estime nécessaire d'harmoniser les résumés des caractéristiques du produit.

          • Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé fait procéder par les inspecteurs de l'agence à des prélèvements de spécialités pharmaceutiques pour s'assurer de leur conformité à la formule déclarée.

            Les échantillons prélevés sont rassemblés dans des sachets munis d'une étiquette précisant le nom et le numéro du lot de fabrication de la spécialité, la date du prélèvement, son motif et le nom de l'inspecteur qui l'a effectué.

            Ces prélèvements ne donnent lieu à aucun paiement à la charge de l'Etat ou de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

          • A titre exceptionnel, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut, sur demande motivée du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, l'autoriser à présenter sous un seul conditionnement plusieurs spécialités ayant obtenu chacune une autorisation de mise sur le marché.

          • I.-La demande tendant à obtenir l'autorisation temporaire d'utilisation prévue au 1° du I de l'article L. 5121-12 est adressée à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé par le titulaire des droits d'exploitation ou son mandataire.

            Elle est accompagnée d'un dossier comprenant :

            1° Le nom et l'adresse du titulaire des droits d'exploitation ou de son mandataire et, dans cette hypothèse, celui pour le compte duquel le mandataire fait la demande ;

            2° Les informations et documents relatifs au médicament concerné et à son utilisation dans l'indication thérapeutique sollicitée parmi lesquelles figurent :

            a) Le projet de résumé des caractéristiques du produit ;

            b) Les titres et objectifs des essais thérapeutiques en cours avec leur état d'avancement et des essais thérapeutiques programmés, l'identité de l'investigateur principal de ces essais ainsi que, pour les essais thérapeutiques conduits en France, l'identité de l'ensemble des investigateurs et la désignation du ou des lieux concernés ;

            c) Les documents mentionnés aux articles R. 5121-21 et R. 5121-25 ou, à défaut, la brochure pour l'investigateur mentionnée à l'article R. 1123-20 et le dossier technique mentionné au 3° de l'article R. 1123-30 ;

            3° Les motifs de la demande comportant les éléments permettant d'établir :

            a) L'absence de traitement approprié pour traiter la maladie grave ou rare en question ;

            b) L'impossibilité de différer la mise en œuvre du traitement ;

            c) Que l'efficacité et la sécurité de ce médicament sont fortement présumées au vu des résultats des essais thérapeutiques auxquels il a été procédé en vue de la demande d'autorisation de mise sur le marché ;

            4° Une estimation du nombre de patients susceptibles d'être traités par ce médicament pendant la durée de l'autorisation ;

            5° Le projet d'étiquetage élaboré conformément aux dispositions de l'article R. 5121-144 et le projet de notice, établis conformément au projet de résumé des caractéristiques du produit ;

            6° Une copie de la demande d'autorisation de mise sur le marché ou, lorsqu'elle n'a pas été déposée, une lettre du demandeur de l'autorisation temporaire d'utilisation s'engageant à déposer une telle demande dans un délai déterminé ;

            7° Lorsque la demande porte sur un médicament autorisé dans un Etat membre de l'Union européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou dans un pays tiers, la copie de l'autorisation de mise sur le marché et le résumé des caractéristiques du produit ainsi que le dernier rapport périodique actualisé de sécurité ou les documents équivalents ;

            8° Le cas échéant, une copie des décisions de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché de ce médicament intervenues dans un Etat membre de l'Union européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou dans un pays tiers ;

            9° Le cas échéant, une copie de la désignation du médicament comme médicament orphelin en application du règlement (CE) n° 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 ;

            10° Toute information relative à une utilisation à titre exceptionnel et précoce dans l'indication sollicitée, dans un autre Etat membre de l'Union européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou dans un pays tiers ainsi que, le cas échéant, une copie de toute autorisation ou avis scientifique relatif à une telle utilisation rendu par l'autorité compétente d'un Etat membre ou d'un pays tiers, ou par l'Agence européenne des médicaments ;

            11° Le projet de protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations défini à l'article R. 5121-70.

            II.-En cours d'instruction du dossier, le demandeur transmet sans délai au directeur général de l'agence toute information complémentaire se rapportant aux éléments constitutifs du dossier, notamment le dépôt de la demande d'autorisation de mise sur le marché, et toute donnée nouvelle dont il dispose ou a connaissance de nature à influencer l'évaluation du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament.

          • I.-La demande du prescripteur tendant à obtenir l'autorisation temporaire d'utilisation prévue au 2° du I de l'article L. 5121-12 est adressée à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé par le pharmacien gérant la pharmacie à usage intérieur d'un établissement de santé ou par le responsable mentionné à l'article L. 5126-6.

            Elle comporte les éléments suivants :

            1° Le nom et la qualité du médecin prescripteur ainsi que le nom du pharmacien ou du responsable mentionné à l'article L. 5126-6 qui transmet la demande ;

            2° Les initiales des nom et prénom du patient, son âge, son sexe et son poids ;

            3° Le nom du médicament concerné ou, le cas échéant, son nom de code, sa forme pharmaceutique et son dosage ;

            4° Les motifs de la demande comportant les éléments permettant d'établir :

            a) L'absence de traitement approprié pour traiter la maladie grave ou rare en question ;

            b) L'impossibilité de différer la mise en œuvre du traitement ;

            c) L'impossibilité pour le patient de participer à un essai thérapeutique ;

            d) Que ce médicament est susceptible de présenter un bénéfice pour le patient et que son efficacité et sa sécurité sont présumées en l'état des connaissances scientifiques ;

            5° L'indication thérapeutique pour laquelle ce médicament est prescrit au malade considéré et la posologie prescrite ;

            6° L'engagement du prescripteur, d'une part, à informer le patient, son représentant légal ou la personne de confiance qu'il a désignée en application de l'article L. 1111-6 sur l'absence d'alternative thérapeutique, les risques encourus, les contraintes et le bénéfice susceptible d'être apporté par le médicament et, d'autre part, à inscrire la procédure d'information suivie dans le dossier médical du patient ;

            7° Toute information dont le prescripteur dispose sur ce médicament au moment de la demande.

            II.-En cours d'instruction, le demandeur transmet sans délai au directeur général de l'agence toute information complémentaire se rapportant aux éléments constitutifs de la demande et toute donnée nouvelle dont il dispose ou a connaissance de nature à influencer l'évaluation du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament.

          • I. – Les autorisations temporaires d'utilisation de médicaments, hormis celles accordées au titre du IV de l'article L. 5121-12, sont subordonnées à la conclusion d'un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations entre le titulaire des droits d'exploitation du médicament faisant l'objet de la demande ou son mandataire et l'Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé.

            Ce protocole comporte les éléments suivants :

            1° Les conditions de délivrance de l'autorisation temporaire d'utilisation et l'objet du protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations ;

            2° Les modalités de prescription, de délivrance et d'utilisation du médicament, ainsi que les modalités de surveillance des patients traités ;

            3° Les modalités de recueil des informations relatives notamment :

            a) Aux caractéristiques des patients traités ;

            b) A l'utilisation effective du médicament ;

            c) A l'efficacité du médicament ;

            d) Aux effets indésirables résultant de cette utilisation ;

            4° Les obligations relatives à la pharmacovigilance ainsi que leurs modalités de mise en œuvre en application de l'article R. 5121-172 ;

            5° Les modalités d'information du patient, de son représentant légal ou de la personne de confiance qu'il a désignée en application de l'article L. 1111-6 sur l'absence d'alternative thérapeutique, les risques encourus, les contraintes et le bénéfice susceptible d'être apporté par le médicament ;

            6° Le rôle de chacun des intervenants dans le cadre du dispositif de l'autorisation temporaire d'utilisation, notamment des professionnels de santé, du titulaire des droits d'exploitation et du centre régional de pharmacovigilance le cas échéant désigné pour effectuer le suivi national de la pharmacovigilance du médicament concerné ;

            7° Lorsque le protocole concerne une autorisation temporaire d'utilisation prévue au 1° du I de l'article L. 5121-12, les caractéristiques des patients susceptibles d'être traités, établies en conformité avec le résumé des caractéristiques du produit.

            II. – Ce protocole est transmis aux médecins susceptibles de prescrire le médicament qui en font la demande et aux pharmaciens ou personnes mentionnées à l'article L. 5126-6 susceptibles de le dispenser ainsi qu'aux centres régionaux de pharmacovigilance mentionnés à l'article R. 5121-158 et aux centres antipoison mentionnés à l'article L. 6141-4, par le titulaire des droits d'exploitation ou, le cas échéant, son mandataire.

            Le titulaire des droits d'exploitation du médicament ou son mandataire, les médecins prescripteurs et les pharmaciens ou personnes mentionnées à l'article L. 5126-6 concernés respectent les obligations figurant dans le protocole.

            III. – A la suite de la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché pour un médicament, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé adapte, en lien avec le titulaire des droits d'exploitation, les dispositions du protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations mentionné au IV de l'article L. 162-16-5-2, dont la modification est rendue nécessaire du fait de cette délivrance.

          • I.-Pour l'instruction de toute demande d'autorisation temporaire d'utilisation, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé dispose des prérogatives prévues par l'article R. 5121-34.

            II.-Pour l'instruction des demandes d'autorisation temporaire d'utilisation mentionnées au 2° du I de l'article L. 5121-12, hormis celles instruites à titre dérogatoire au titre du IV de cet article, le directeur général de l'agence demande au titulaire des droits d'exploitation du médicament concerné ou à son mandataire de lui transmettre les documents attestant que ce médicament a fait l'objet soit :

            1° D'une demande au titre du 1° du I de l'article L. 5121-12 ;

            2° D'une demande d'autorisation de mise sur le marché ;

            3° D'une demande d'essais thérapeutiques ou l'attestation que des essais thérapeutiques sont conduits en France pour le médicament considéré ;

            4° De l'engagement du titulaire des droits d'exploitation à déposer, dans un délai approuvé par l'agence, une des demandes mentionnées aux 1° et 2°.

            III.-Pour l'instruction des demandes d'autorisation temporaire d'utilisation mentionnées au 2° du I de l'article L. 5121-12, le directeur général de l'agence peut demander au titulaire des droits d'exploitation du médicament concerné ou à son mandataire la transmission de :

            1° Toute information relative à l'efficacité, à la sécurité, à la fabrication et au contrôle du médicament ;

            2° Toute information relative aux titres et objectifs des essais thérapeutiques en cours avec leur état d'avancement, aux essais thérapeutiques programmés, à l'identité de l'investigateur principal de ces essais ainsi que, pour les essais thérapeutiques conduits en France, les informations relatives à l'identité de l'ensemble des investigateurs et la désignation du ou des lieux concernés ;

            3° Lorsque le médicament a fait l'objet d'une autorisation à l'étranger, la copie de cette autorisation.

          • I. ― Pour les médicaments mentionnés au 1° du I de l'article L. 5121-12, l'autorisation temporaire d'utilisation :

            1° Est accordée pour une durée d'un an par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ;

            2° Comporte le nom du médicament ou, le cas échéant, son nom de code, sa forme pharmaceutique et son dosage ;

            3° Indique le classement du médicament dans les catégories énumérées au deuxième alinéa de l'article R. 5121-36 ;

            4° Est accompagnée du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage et de la notice mentionnés à l'article R. 5121-68 ainsi que du protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations mentionné à l'article R. 5121-70.

            II. ― Ces médicaments sont délivrés par le pharmacien gérant la pharmacie à usage intérieur d'un établissement de santé ou par le responsable mentionné à l'article L. 5126-6.
          • I. ― Pour les médicaments mentionnés au 2° du I de l'article L. 5121-12, l'autorisation temporaire d'utilisation est accordée par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour une durée de traitement, dans la limite maximale d'un an.

            Cette autorisation comporte :

            1° Le nom et les coordonnées du prescripteur ainsi que les coordonnées de la pharmacie à usage intérieur de l'établissement de santé ou du responsable mentionné à l'article L. 5126-6 ;

            2° Les initiales des nom et prénom du patient auquel est destinée la prescription ;

            3° Le nom du médicament ou, le cas échéant, son nom de code, sa forme pharmaceutique et son dosage ;

            4° Le cas échéant, le classement du médicament dans les catégories énumérées au deuxième alinéa de l'article R. 5121-36 ;

            5° La durée de l'autorisation.

            Lorsque l'autorisation temporaire d'utilisation est accordée en application du IV de l'article L. 5121-12, elle précise la nature des données de suivi du patient traité et, le cas échéant, les informations complémentaires relatives à l'utilisation du médicament.

            II. ― Lorsque l'autorisation temporaire d'utilisation est subordonnée, en application du V de l'article L. 5121-12, à la conclusion d'un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations, le directeur général de l'agence informe le titulaire de l'autorisation qu'il est tenu, au même titre que les autres personnes mentionnées à l'article R. 5121-70, de mettre en œuvre ce protocole, qui est disponible sur le site internet de l'agence.

            III. ― Ces médicaments sont délivrés par le pharmacien gérant la pharmacie à usage intérieur d'un établissement de santé ou par le responsable mentionné à l'article L. 5126-6.
          • Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé refuse l'autorisation temporaire d'utilisation si les conditions prévues à l'article L. 5121-12 ou les dispositions prévues par la présente section ne sont pas respectées ou pour tout autre motif de santé publique.
          • I.-Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé rend publics, sur le site internet de l'agence :

            1° Les protocoles d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations conclus ;

            2° Les résumés des rapports de synthèse mentionnés à l'article R. 5121-73-1 ;

            3° La liste des médicaments faisant l'objet d'une autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12 ainsi que la liste des médicaments pour lesquels cette autorisation a été refusée, suspendue ou retirée ;

            4° Les motifs justifiant la suspension ou le retrait d'une autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12.

            II.-Le directeur général de l'agence établit des modèles types de formulaires, notamment ceux des demandes d'autorisation temporaire d'utilisation, celui de la demande de renouvellement de l'autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12 et celui du protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations.

          • Dans le cadre des obligations de suivi prévues par le protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations pour l'ensemble des autorisations temporaires d'utilisation hormis celles délivrées en application du IV de l'article L. 5121-12, le titulaire des droits d'exploitation du médicament ou, le cas échéant, son mandataire, adresse au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, selon une périodicité établie par ce dernier, un rapport dénommé " rapport de synthèse " comprenant :

            1° Une synthèse de toutes les informations recueillies dans le cadre de la mise en œuvre du protocole, relatives aux conditions d'utilisation du médicament, à son efficacité et à sa sécurité d'emploi ainsi que toute information qui pourrait entraîner une modification de l'évaluation du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament ;

            2° Une analyse du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament.

            Il transmet en outre au directeur général de l'agence un projet de résumé du rapport de synthèse.

            Après approbation du résumé du rapport de synthèse par le directeur général de l'agence, le titulaire des droits d'exploitation ou, le cas échéant, son mandataire transmet ce résumé aux médecins qui ont prescrit le médicament, aux pharmaciens ou personnes mentionnées à l'article L. 5126-6 qui l'ont délivré, aux centres régionaux de pharmacovigilance et aux centres antipoison.

          • Afin de pouvoir évaluer en continu le rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut à tout moment demander au titulaire des droits d'exploitation du médicament faisant l'objet de l'autorisation temporaire d'utilisation ou, le cas échéant, à son mandataire, de lui transmettre des données permettant d'apprécier que ce rapport reste présumé favorable.
          • Le titulaire des droits d'exploitation du médicament faisant l'objet de l'autorisation temporaire d'utilisation, hormis lorsque celle-ci a été accordée au titre du IV de l'article L. 5121-12 ou, le cas échéant, son mandataire, transmet sans délai à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, en en signalant la portée, toute donnée nouvelle dont il dispose ou a connaissance qui pourrait entraîner une modification de l'évaluation du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament.

            Il transmet notamment toute interdiction ou restriction imposée par l'autorité compétente de tout pays dans lequel le médicament est disponible ainsi que les résultats de toutes les études, en particulier des études de sécurité et d'efficacité, et les résultats des essais thérapeutiques effectués dans ou en dehors de l'Union européenne ou de l'Espace économique européen, qu'ils soient favorables ou défavorables. Les données relatives à l'efficacité ainsi transmises concernent l'indication mentionnée dans l'autorisation, alors que les données relatives à la sécurité concernent toutes les indications et populations, qu'elles soient mentionnées ou non dans l'autorisation.
          • I.-L'autorisation temporaire d'utilisation peut être renouvelée.

            Le renouvellement fait l'objet d'une nouvelle demande du titulaire de cette autorisation adressée au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

            Cette demande est accompagnée de toute information obtenue au cours de la période d'autorisation précédente sur le médicament en cause et les conséquences de son utilisation.

            II.-Pour les médicaments mentionnés au 1° du I de l'article L. 5121-12, la demande de renouvellement est adressée par tout moyen permettant d'établir une date certaine au directeur général de l'agence au plus tard deux mois avant la date d'expiration de l'autorisation. Cette demande est accompagnée des informations mentionnées à l'article R. 5121-68 qui doivent faire l'objet d'une actualisation et dont la liste est fixée par le directeur général de l'agence.

            III.-Pour les médicaments mentionnés au 2° du I de l'article L. 5121-12 qui ne font pas l'objet d'un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations, le prescripteur doit fournir des données de suivi du patient traité dont la nature est précisée dans l'autorisation initiale et notamment toute information relative à l'efficacité et à la sécurité d'emploi du médicament concernant le patient pour lequel cette autorisation a été délivrée, permettant de justifier la poursuite du traitement.

            IV.-Pour les autres médicaments mentionnés au 2° du I de l'article L. 5121-12 qui font l'objet d'un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations, le prescripteur doit fournir les informations actualisées prévues par le protocole.

            V.-Le directeur général de l'agence refuse le renouvellement de l'autorisation temporaire d'utilisation si les conditions prévues par l'article L. 5121-12 ne sont pas remplies, si les obligations du présent article ne sont pas respectées ou pour tout autre motif de santé publique.

          • Toute modification de l'autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12, ainsi que toute modification du résumé des caractéristiques du produit, de l'étiquetage, de la notice ou du protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations qui accompagnent l'autorisation, est soumise à autorisation préalable du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

            La demande de modification est accompagnée, en fonction de la modification envisagée, des renseignements et des éléments du dossier prévu à l'article R. 5121-68.
          • Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut demander au titulaire de l'autorisation temporaire d'utilisation de modifier son autorisation en application de l'article R. 5121-74-1, suspendre ou retirer une autorisation temporaire d'utilisation lorsque les conditions prévues par l'article L. 5121-12 ou les dispositions de la présente section ne sont pas respectées ou pour tout autre motif de santé publique.

            Sauf en cas d'urgence, la suspension ou le retrait ne peuvent intervenir qu'après que le titulaire de l'autorisation a été invité à fournir ses observations.

            Les décisions de suspension ou de retrait sont motivées et indiquent les voies et délais de recours.

            La durée de suspension ne peut excéder trois mois.

          • Lorsque l'autorisation est suspendue, retirée ou non renouvelée, ou lorsqu'une décision de modification le rend nécessaire, le titulaire de l'autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12 prend toutes dispositions utiles, notamment auprès des détenteurs de stocks, pour faire cesser la distribution de la spécialité. Si ces dispositions n'interviennent pas dans des délais compatibles avec l'intérêt de la santé publique, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé prend toutes mesures appropriées.
          • Lorsqu'un médicament qui fait l'objet d'une autorisation temporaire d'utilisation obtient une autorisation de mise sur le marché, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé fixe la date à laquelle l'autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12 cesse de produire ses effets ou la date à laquelle cesse la délivrance d'autorisations temporaires d'utilisation mentionnées au 2° du I du même article. Cette date est déterminée en fonction de la date de notification de l'autorisation de mise sur le marché et du délai nécessaire à la mise sur le marché du médicament conforme aux dispositions de l'autorisation de mise sur le marché. Ces informations sont communiquées au directeur général de l'agence par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Le directeur général peut proroger la durée de validité de l'autorisation temporaire mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12 ou poursuivre la délivrance des autorisations prévues au 2° du I de cet article jusqu'à la disponibilité du médicament conforme aux dispositions de l'autorisation de mise sur le marché.

            La date à laquelle l'autorisation temporaire d'utilisation accordée dans le cas prévu au 1° du I de l'article L. 5121-12 cesse de produire ses effets est communiquée par le directeur général de l'agence au titulaire de cette autorisation et au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. La date à laquelle il n'est plus délivré d'autorisations au titre du 2° du I de cet article est communiquée au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché. Ces dates sont également communiquées aux ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale.

        • La recommandation temporaire d'utilisation, établie en application du I de l'article L. 5121-12-1, a pour objet de sécuriser la prescription d'un médicament non conforme à son autorisation de mise sur le marché par un prescripteur qui, pour répondre aux besoins spéciaux du patient, appréciés à l'issue d'un examen effectif de ce dernier, et en se fondant sur les considérations thérapeutiques qui lui sont propres, lui prescrit ce médicament selon la forme galénique et la posologie qu'il estime appropriées, en l'absence d'une spécialité ayant le même principe actif, la même forme pharmaceutique et le même dosage, disposant d'une autorisation de mise sur le marché ou d'une autorisation temporaire d'utilisation dans l'indication ou les conditions d'utilisation considérées.

          La recommandation temporaire d'utilisation mentionne, notamment, pour chaque spécialité concernée :

          1° L'indication ;

          2° La posologie et le mode d'administration ;

          3° Les effets indésirables ;

          4° Le classement de la spécialité dans les catégories mentionnées à l'article R. 5121-36, s'il diffère de celui indiqué dans l'autorisation de mise sur le marché.

          Elle comporte en outre la mention de sa durée de validité. Elle est assortie d'un argumentaire faisant apparaître les données disponibles qui permette de présumer que les bénéfices attendus de la spécialité concernée sont supérieurs aux risques encourus dans cette indication ou ces conditions d'utilisation.

          Une recommandation temporaire d'utilisation peut concerner plusieurs spécialités, le cas échéant appartenant à un groupe générique mentionné à l'article L. 5121-1, et autoriser leur prescription dans la même indication ou dans les mêmes conditions d'utilisation, dès lors que leur mécanisme d'action est similaire.

          L'existence d'une autorisation temporaire d'utilisation nominative mentionnée au 2° du I de l'article L. 5121-12 dans la même indication ne fait pas obstacle à l'établissement d'une recommandation temporaire d'utilisation.

          La recommandation temporaire d'utilisation prévoit notamment les modalités de suivi des patients et de recueil des informations relatives à l'efficacité, à la sécurité et aux conditions réelles d'utilisation de la spécialité, formalisées dans un protocole de suivi des patients, ainsi que la périodicité et les modalités de l'envoi à l'agence des rapports de synthèse de ces données.

        • Le protocole mentionné à l'article R. 5121-76-1 précise en outre le rôle de chacun des intervenants pour le suivi des patients et notamment celui des prescripteurs et des pharmaciens et du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou de l'entreprise assurant son exploitation et mandatée à cet effet par le titulaire. Les prescripteurs et pharmaciens sont tenus de participer au recueil des informations. La recommandation peut autoriser le laboratoire à sous-traiter, par un contrat écrit, en tout ou partie, le suivi des patients.
        • Les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale, la Haute Autorité de santé, l'Union nationale des caisses d'assurance maladie, l'Institut national du cancer, les centres de référence et les centres de compétence en charge des maladies rares ainsi que les associations de patients agréées au titre de l'article L. 1114-1 peuvent signaler au directeur général de l'agence toute prescription d'une spécialité non conforme à son autorisation de mise sur le marché dont ils estiment qu'elle pourrait donner lieu à l'élaboration d'une recommandation temporaire d'utilisation.

        • Lorsqu'elle envisage d'élaborer une recommandation temporaire d'utilisation, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé demande au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité concernée, ou à l'entreprise qui en assure l'exploitation mandatée à cet effet par le titulaire, de lui transmettre, dans un délai de trois mois à partir de la réception de la demande, toutes les informations dont il dispose relatives à cette indication ou à ces conditions d'utilisation et notamment :

          1° Les données relatives à l'efficacité et à la sécurité de la spécialité dans cette indication ou dans ces conditions d'utilisation ;

          2° Le cas échéant, les titres et objectifs des recherches biomédicales en cours et leur état d'avancement ainsi que celles programmées en France ou en dehors du territoire national et la désignation des lieux de ces recherches lorsqu'elles sont effectuées en France ;

          3° Une estimation du nombre de patients potentiellement concernés en France ;

          4° Un projet de protocole de suivi des patients précisant les données à suivre concernant l'efficacité et la sécurité de la spécialité dans l'indication considérée ou dans les conditions d'utilisation envisagées ainsi que les informations permettant de rendre compte des conditions réelles d'utilisation de la spécialité ;

          5° Lorsque l'indication ou les conditions d'utilisation de la spécialité pharmaceutique concernée sont autorisées dans un autre Etat, la copie de cette autorisation et, le cas échéant, le résumé des caractéristiques du produit, ainsi que le dernier rapport périodique actualisé de pharmacovigilance ou les documents équivalents ;

          6° Le cas échéant, une copie des décisions de refus ou de retrait d'autorisation de mise sur le marché de la spécialité prises par l'autorité compétente d'un autre Etat ;

          7° Le cas échéant, la copie de tout avis scientifique rendu sur cette indication ou ces conditions d'utilisation par l'Agence européenne des médicaments ou par l'autorité compétente d'un autre Etat ;

          8° Le cas échéant, l'intention du titulaire de déposer une demande de modification de l'autorisation de mise sur le marché en vue de l'extension des indications thérapeutiques ou de modification des conditions d'utilisation de la spécialité à la suite de la recommandation temporaire d'utilisation et le calendrier envisagé.

        • Outre les informations mentionnées à l'article R. 5121-76-4, l'agence sollicite simultanément dans le même délai de trois mois :

          1° Si l'indication ou les conditions d'utilisation concernent une maladie rare, l'avis du centre de référence compétent, lorsqu'il existe ;

          2° Si l'indication ou les conditions d'utilisation concernent le traitement d'un cancer, l'avis de l'Institut national du cancer.

          Ces avis portent notamment sur le besoin d'une évaluation par l'agence de la spécialité dans l'indication ou les conditions d'utilisation envisagées au regard des pratiques et des recommandations de prise en charge thérapeutique existantes. Ils mentionnent en outre les données françaises et internationales disponibles qui permettent de présumer de l'efficacité et de la sécurité du médicament dans l'utilisation concernée. S'agissant des maladies rares, l'avis indique, le cas échéant, les travaux conduits par le centre de référence de la pathologie.

        • Sur la base des informations mentionnées aux articles R. 5121-76-4 et R. 5121-76-5 ainsi que des connaissances scientifiques disponibles et notamment, s'agissant de la prise en charge d'une maladie rare, du protocole national de diagnostic et de soins publié par la Haute Autorité de santé lorsqu'il existe, l'agence procède à l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité présumées de la spécialité dans l'indication ou les conditions d'utilisation considérées. Si cette évaluation permet de présumer que le rapport entre le bénéfice attendu et les effets indésirables encourus est favorable, elle élabore un projet de recommandation temporaire d'utilisation qui comporte en annexe un protocole de suivi des patients élaboré à partir du projet mentionné au 4° de l'article R. 5121-76-4.

          L'agence adresse, par lettre recommandée avec demande d'accusé de réception, au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité ou à l'entreprise qui en assure l'exploitation et qui a été mandatée à cet effet par le titulaire, le projet de recommandation temporaire d'utilisation accompagné du projet de protocole.

          Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou l'entreprise qui en assure l'exploitation retourne à l'agence le projet de protocole accompagné de ses observations, dans le mois qui suit la réception de ces documents. A la demande du titulaire ou de l'exploitant, ce délai peut être prolongé d'un mois. A l'expiration de ce délai, le directeur général de l'agence signe la recommandation assortie du protocole de suivi des patients.

        • Le coût du suivi des patients traités est à la charge du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité ou de l'entreprise qui en assure l'exploitation et qui a été mandatée à cet effet par le titulaire. Le titulaire ou l'entreprise organise la collecte des données par les prescripteurs mentionnés à l'article L. 5121-12-1.

          Lorsque la recommandation temporaire d'utilisation concerne plusieurs spécialités, le coût du suivi est réparti entre les titulaires des autorisations de mise sur le marché des spécialités concernées ou les entreprises qui en assurent l'exploitation et qui ont été mandatées à cet effet par les titulaires au prorata du chiffre d'affaires respectif réalisé sur le marché français de chacune de ces spécialités l'année civile antérieure.

        • En cas de suspicion de risque pour la santé publique ou en cas de manquement à l'obligation de suivi des patients et de recueil d'informations ou si le directeur général de l'agence estime que les conditions mentionnées à l'article L. 5121-12-1 ne sont plus remplies, il peut modifier, suspendre ou retirer la recommandation temporaire d'utilisation.

          Sauf en cas d'urgence, la modification, la suspension ou le retrait de la recommandation ne peut intervenir qu'à l'expiration d'un délai d'un mois après réception, par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité concernée ou l'entreprise en assurant l'exploitation et qui a été mandatée à cet effet par le titulaire, d'un courrier recommandé avec accusé de réception, l'informant de l'intention de l'agence de procéder à cette modification, à cette suspension ou à ce retrait.

          La délivrance d'une autorisation de mise sur le marché ou d'une autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12 pour une ou plusieurs indications ou conditions d'utilisation prévues par une recommandation temporaire d'utilisation met immédiatement fin, pour ces indications et conditions, à la recommandation.

        • La recommandation temporaire d'utilisation initiale et chacune de ses mises à jour sont notifiées au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou à l'entreprise qui en assure l'exploitation mandatée à cet effet par le titulaire. Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou l'entreprise qui en assure l'exploitation diffuse auprès des prescripteurs la recommandation temporaire d'utilisation initiale et chacune de ses mises à jour. Les mesures prises pour cette diffusion sont soumises à l'avis préalable de l'agence et ne doivent pas constituer une publicité au sens de l'article L. 5122-1.

          Les recommandations font l'objet d'une publication sur le site internet de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

          L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé informe sans délai les ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale ainsi que la Haute Autorité de santé de toute décision renouvelant modifiant ou mettant fin à une recommandation temporaire d'utilisation.

        • L'autorisation d'utilisation établie en application du I de l'article L. 5121-12-2 a pour objet de sécuriser l'utilisation d'un médicament par le service de santé des armées, en dehors des conditions de prescription et de délivrance fixées par son autorisation de mise sur le marché, pour répondre à des besoins spécifiques de la défense, en l'absence d'une spécialité ayant le même principe actif, la même forme pharmaceutique et le même dosage, disposant d'une autorisation de mise sur le marché ou d'une autorisation temporaire d'utilisation dans les conditions d'utilisation considérées.

          L'autorisation d'utilisation mentionne, notamment, pour chaque spécialité concernée, le classement de la spécialité dans les catégories mentionnées à l'article R. 5121-77 s'il diffère de celui indiqué dans l'autorisation de mise sur le marché.

          Elle comporte en outre la mention de sa durée de validité.

        • I.-Le ministre de la défense transmet à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé un dossier comprenant :

          1° Les conditions particulières de prescription et de délivrance envisagées ;

          2° La nature des besoins spécifiques de la défense auxquels ces conditions particulières de prescription et de délivrance envisagées doivent répondre ;

          3° Une estimation du nombre de patients potentiellement concernés au sein du ministère de la défense.

          II.-L'agence rend un avis qui est transmis au ministre de la défense dans un délai de quatre mois à compter de la date de réception du dossier mentionné au I. En cas d'urgence déclarée par le ministre de la défense, ce délai est ramené à un mois.

          III.-En l'absence de réponse à l'issue du délai mentionné au II, l'avis est réputé favorable.

        • A réception de l'avis de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ou à l'expiration du délai prévu au II de l'article R. 5121-76-11, le ministre de la défense peut accorder l'autorisation d'utilisation prévue à l'article R. 5121-76-10.

          • L'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation temporaire d'utilisation ou l'autorisation d'importation d'un médicament peut classer celui-ci dans une des catégories de médicaments soumis à prescription restreinte suivantes :

            1° Médicament réservé à l'usage hospitalier ;

            2° Médicament à prescription hospitalière ;

            3° Médicament à prescription initiale hospitalière ;

            4° Médicament à prescription réservée à certains médecins spécialistes ;

            5° Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

            Le classement d'un médicament dans la catégorie mentionnée au 5° ne fait pas obstacle à son classement dans une autre catégorie de médicaments soumis à prescription restreinte.

            L'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation temporaire d'utilisation ou l'autorisation d'importation d'un médicament soumis à prescription restreinte peut, pour tout ou partie des risques liés à son utilisation, imposer au prescripteur de mentionner sur l'ordonnance qu'il a informé le patient de ces risques.

            Lorsque la spécialité de référence d'une spécialité générique est classée dans une catégorie de médicaments soumis à prescription restreinte, l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité générique procède au même classement.

          • Lors de la présentation d'une ordonnance prescrivant un médicament classé dans une des catégories de médicaments soumis à prescription restreinte, le pharmacien s'assure, selon les règles de la présente section, de l'habilitation du prescripteur à le prescrire et, le cas échéant, de la présence, sur l'ordonnance, des mentions obligatoires et de la présentation simultanée de l'ordonnance initiale.

          • Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut, en vue de l'application des dispositions de la présente section et après avoir invité le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché à présenter ses observations, modifier l'autorisation de mise sur le marché avant l'échéance prévue pour son renouvellement.

          • L'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation temporaire d'utilisation ou l'autorisation d'importation d'un médicament peut prévoir qu'il n'est délivré qu'aux professionnels de santé habilités à le prescrire et à l'administrer, sur présentation d'une commande à usage professionnel effectuée dans les conditions prévues à l'article R. 5132-4 pour des raisons liées à la sécurité d'utilisation du médicament et nécessitant une détention et une manipulation exclusive par un professionnel de santé.

          • Pour l'application des dispositions de la présente section, les hôpitaux des armées et le centre de transfusion sanguine des armées sont respectivement considérés comme des établissements publics de santé et comme un établissement de transfusion sanguine.

          • Le classement dans la catégorie des médicaments réservés à l'usage hospitalier ne peut intervenir que si les restrictions apportées à la prescription, à la délivrance et à l'administration du médicament sont justifiées par des contraintes techniques d'utilisation ou par des raisons de sécurité d'utilisation, nécessitant que le traitement s'effectue sous hospitalisation ou dans un environnement hospitalier.

          • Le classement dans la catégorie des médicaments réservés à l'usage hospitalier a les effets suivants :

            1° La prescription du médicament est réservée :

            a) A un médecin, un chirurgien-dentiste ou une sage-femme répondant aux conditions fixées au livre Ier de la partie IV du présent code, ainsi qu'au I de l'article 60 de la loi n° 99-641 du 27 juillet 1999 portant création d'une couverture maladie universelle, et exerçant dans un établissement de santé public ou privé ainsi que dans un groupement de coopération sanitaire autorisé, respectivement en vertu des articles L. 6132-2, dans sa rédaction antérieure à la publication de la loi n° 2009-879 du 21 juillet 2009 portant réforme de l'hôpital et relative aux patients, à la santé et aux territoires, et L. 6133-7, à assurer les missions d'un établissement de santé ;

            b) A un médecin répondant aux mêmes conditions, dans le cadre strict de l'activité qu'il exerce dans une installation de chirurgie esthétique autorisée ;

            c) Dans les établissements publics de santé, à toute autre personne habilitée à prescrire, agissant sous la responsabilité d'un responsable de pôle ou, sur délégation de celui-ci, d'un responsable d'une structure interne du pôle, à l'exclusion des unités fonctionnelles ;

            2° La dispensation du médicament est réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements mentionnés au 1° ou à celles des groupements de coopération sanitaire agissant pour le compte des établissements de santé qui en sont membres ou, le cas échéant, aux personnes assurant, dans ces établissements, les responsabilités mentionnées à l'article L. 5126-6 ;

            3° L'administration du médicament ne peut être effectuée que dans le cadre d'une hospitalisation ou d'une prise en charge en environnement hospitalier au sein d'un établissement énuméré au 1° ou au domicile du patient dans le cadre d'une activité d'hospitalisation à domicile ou de dialyse à domicile. Toutefois, l'autorisation de mise sur le marché peut, par une mention expresse, prévoir que l'administration du médicament ne peut être effectuée qu'au cours d'une hospitalisation dans un établissement énuméré au 1°.

          • Le classement dans la catégorie des médicaments à prescription hospitalière ne peut intervenir que si les restrictions apportées à la prescription du médicament sont justifiées par la nécessité d'effectuer dans des établissements disposant de moyens adaptés le diagnostic et le suivi des maladies pour le traitement desquelles le médicament est habituellement utilisé ou par ses caractéristiques pharmacologiques, son degré d'innovation, ou un autre motif de santé publique.

          • Le classement dans la catégorie des médicaments à prescription hospitalière a pour effet de réserver la prescription du médicament :

            1° A un médecin, un chirurgien-dentiste ou une sage-femme répondant aux conditions fixées au livre Ier de la partie IV du présent code, ainsi qu'au I de l'article 60 de la loi n° 99-641 du 27 juillet 1999 portant création d'une couverture maladie universelle, et exerçant dans un établissement de santé public ou privé ainsi que dans un groupement de coopération sanitaire autorisé, respectivement en vertu des articles L. 6132-2, dans sa rédaction antérieure à la publication de la loi n° 2009-879 du 21 juillet 2009 portant réforme de l'hôpital et relative aux patients, à la santé et aux territoires, et L. 6133-7, à assurer les missions d'un établissement de santé, ou, sous réserve, dans ces hypothèses, que son autorisation de mise sur le marché, son autorisation temporaire d'utilisation ou son autorisation d'importation le prévoit, dans un établissement de transfusion sanguine autorisé à dispenser des médicaments aux malades qui y sont traités, en application des dispositions de l'article L. 1223-1, ou dans un centre de soins, d'accompagnement et de prévention en addictologie ou dans un centre gratuit d'information, de dépistage et de diagnostic prévu à l'article L. 3121-2 ;

            2° A un médecin répondant aux mêmes conditions, dans le cadre strict de l'activité qu'il exerce dans une installation de chirurgie esthétique dûment autorisée ;

            3° Dans les établissements publics de santé, à toute autre personne habilitée à prescrire agissant sous la responsabilité d'un responsable de pôle ou, sur délégation de celui-ci, d'un responsable d'une structure interne du pôle, à l'exclusion des unités fonctionnelles.

          • L'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation temporaire d'utilisation ou l'autorisation d'importation du médicament peut réserver sa prescription aux médecins mentionnés à l'article R. 5121-85 qui possèdent une qualification reconnue dans les conditions prévues à l'article R. 5121-91.

            L'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation temporaire d'utilisation ou l'autorisation d'importation du médicament peut, en outre, prévoir que, pendant tout ou partie du traitement, il doit être administré au cours d'actes de soins ou de diagnostic effectués, sans hospitalisation, dans un établissement de santé ou un établissement de transfusion sanguine autorisé à dispenser des médicaments aux malades qui y sont traités.

          • Le classement dans la catégorie des médicaments à prescription initiale hospitalière ne peut intervenir que si les restrictions apportées à la prescription du médicament sont justifiées par la nécessité d'effectuer dans des établissements disposant de moyens adaptés le diagnostic des maladies pour le traitement desquelles le médicament est habituellement utilisé.

          • Le classement dans la catégorie des médicaments à prescription initiale hospitalière a les effets suivants :

            1° La prescription initiale du médicament est réservée :

            a) A un médecin, un chirurgien-dentiste ou une sage-femme répondant aux conditions fixées au livre Ier de la partie IV du présent code, ainsi qu'au I de l'article 60 de la loi n° 99-641 du 27 juillet 1999 portant création d'une couverture maladie universelle et exerçant dans un établissement de santé public ou privé ainsi que dans un groupement de coopération sanitaire autorisé, en vertu de l'article L. 6133-7, à assurer les missions d'un établissement de santé, ou, sous réserve, dans ces hypothèses, que son autorisation de mise sur le marché, son autorisation temporaire d'utilisation ou son autorisation d'importation le prévoit, dans un établissement de transfusion sanguine autorisé à dispenser des médicaments aux malades qui y sont traités, en application des dispositions de l'article L. 1223-1, ou dans un centre de soins, d'accompagnement et de prévention en addictologie ou dans un centre gratuit d'information, de dépistage et de diagnostic prévu à l'article L. 3121-2 ;

            b) A un médecin répondant aux mêmes conditions, dans le cadre strict de l'activité qu'il exerce dans une installation de chirurgie esthétique dûment autorisée ;

            c) Dans les établissements publics de santé, à toute autre personne habilitée à prescrire agissant sous la responsabilité d'un responsable de pôle ou, sur délégation de celui-ci, d'un responsable d'une structure interne du pôle, à l'exclusion des unités fonctionnelles ;

            2° Après cette première prescription, le traitement peut être renouvelé par tout prescripteur dans les conditions de droit commun. L'ordonnance de renouvellement, lorsqu'elle est rédigée par un prescripteur autre que ceux qui sont autorisés à effectuer la première prescription, reprend les mentions de l'ordonnance initiale. En cas de nécessité, elle peut comporter une modification de la posologie ou de la durée du traitement.

          • L'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation temporaire d'utilisation ou l'autorisation d'importation du médicament peut réserver sa prescription aux médecins mentionnés à l'article R. 5121-88 qui possèdent une qualification reconnue dans les conditions prévues à l'article R. 5121-91.

            L'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation temporaire d'utilisation ou l'autorisation d'importation du médicament peut en fonction des caractéristiques de celui-ci, fixer un délai au terme duquel la prescription initiale devient caduque et ne peut plus être renouvelée sans l'intervention d'un diagnostic dans un établissement mentionné à l'article R. 5121-88 et sans l'élaboration d'une nouvelle prescription initiale.

          • Le classement dans la catégorie des médicaments à prescription réservée à certains médecins spécialistes ne peut intervenir que si les restrictions apportées à la prescription du médicament sont justifiées par les contraintes de mise en oeuvre du traitement, eu égard à la spécificité de la pathologie et aux caractéristiques pharmacologiques du médicament, à son degré d'innovation, ou à un autre motif de santé publique.

          • Le classement dans la catégorie des médicaments à prescription réservée à certains médecins spécialistes a les effets suivants :

            1° La prescription ou la prescription initiale du médicament est réservée aux médecins auxquels a été reconnue une qualification de spécialiste dans les conditions prévues par le décret n° 2004-252 du 19 mars 2004 relatif aux conditions dans lesquelles les docteurs en médecine peuvent obtenir une qualification de spécialiste ;

            2° Dans l'hypothèse où seule la prescription initiale du médicament est réservée à certains médecins spécialistes, le traitement peut, après la première prescription, être renouvelé par tout médecin dans les conditions de droit commun. L'ordonnance de renouvellement, lorsqu'elle est rédigée par un prescripteur autre que ceux qui sont autorisés à effectuer la première prescription, reprend les mentions de l'ordonnance initiale. En cas de nécessité, elle peut comporter une modification de la posologie ou de la durée du traitement.

          • L'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation temporaire d'utilisation ou l'autorisation d'importation du médicament peut, en fonction des caractéristiques de celui-ci, fixer un délai au terme duquel la prescription initiale devient caduque et ne peut plus être renouvelée par des personnes autres que celles autorisées à effectuer la prescription initiale.

          • Le classement dans la catégorie des médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement ne peut intervenir que si les restrictions apportées à la prescription du médicament sont justifiées par la gravité des effets indésirables que peut provoquer son emploi.

          • Le classement d'un médicament dans la catégorie des médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement a pour effet de subordonner sa prescription à la réalisation d'examens périodiques auxquels doit se soumettre le patient.

          • L'autorisation de mise sur le marché, l'autorisation temporaire d'utilisation ou l'autorisation d'importation du médicament classé dans la catégorie des médicaments nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement indique la nature et la périodicité des examens que le médecin doit prescrire ainsi que, le cas échéant, les conditions dans lesquelles le traitement peut, compte tenu des résultats de ces examens, être conduit.

            Elle peut, en outre, prévoir que lorsqu'il prescrit le médicament, il mentionne sur l'ordonnance que ces examens ont été effectués et que ces conditions sont respectées.

            Elle peut aussi lui imposer d'indiquer sur l'ordonnance la date de réalisation de ces examens et le délai au terme duquel l'ordonnance, en l'absence de réalisation des examens requis, devient caduque.

            Enfin, elle peut subordonner la mise sur le marché du médicament, eu égard à la surveillance dont il doit faire l'objet, à ce qu'un support d'information ou de suivi du traitement soit mis à la disposition des prescripteurs ou des patients.

          • Les médecins, chirurgiens-dentistes ou sages-femmes n'exerçant pas dans un établissement, service ou centre mentionné à l'article R. 5121-88 ou ne répondant pas aux conditions prévues par l'article R. 5121-91 peuvent être autorisés à administrer eux-mêmes certains médicaments classés dans une des catégories mentionnées au 1°, 2°, 3° ou 4° de l'article R. 5121-77. Cette autorisation ne vaut que dans les cas où ils interviennent en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire.

            Lorsque l'autorisation de mise sur le marché d'un médicament qui a procédé au classement mentionné au 1°, au 2° ou au 3° de l'article R. 5121-77 autorise cependant l'administration directe prévue par l'alinéa précédent, elle peut réserver cette possibilité à certaines catégories de prescripteurs mentionnés à l'article R. 5121-91 ou auxquelles ont été reconnues certaines qualifications. Cette restriction ne peut être apportée que si elle est justifiée par les contraintes de mise en oeuvre du traitement, eu égard à la spécificité de la pathologie et aux caractéristiques pharmacologiques du médicament, son degré d'innovation ou un autre motif de santé publique.

            L'autorisation de mise sur le marché du médicament fixe les conditions d'utilisation de ce médicament par les médecins, chirurgiens-dentistes ou sages-femmes qui sont autorisés à procéder à son administration directe.

          • Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé procède à l'enregistrement des médicaments homéopathiques mentionnés à l'article L. 5121-13 et des médicaments traditionnels à base de plantes mentionnés à l'article L. 5121-14-1 au vu d'une demande accompagnée d'un dossier présenté et instruit dans les conditions définies à la présente section.

          • Le directeur général de l'agence se prononce dans un délai de deux cent dix jours à compter de la présentation d'un dossier de demande complet.

            Il peut requérir du demandeur, par un courrier motivé, toute information complémentaire qu'il estime nécessaire pour se prononcer sur la demande. Le délai prévu au premier alinéa est suspendu jusqu'à la réception des éléments demandés.

          • L'enregistrement est valable pour une durée de cinq ans. Il est renouvelable, le cas échéant, sans limitation de durée, sauf si le directeur général de l'agence décide à l'occasion de ce renouvellement de procéder à un renouvellement supplémentaire pour des raisons justifiées ayant trait à la pharmacovigilance et sur la base d'une réévaluation de la qualité, de la sécurité ou de l'usage homéopathique du médicament pour les médicaments homéopathiques ou du rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament tel que défini au premier alinéa de l'article L. 5121-9 pour les médicaments traditionnels à base de plantes. Dans ce cas, le renouvellement supplémentaire intervient cinq ans après cette décision.

            La demande de renouvellement est adressée au directeur général de l'agence au plus tard six mois avant la date d'expiration de l'enregistrement. Elle est accompagnée d'un dossier actualisé comportant des informations administratives et des données relatives à la qualité, à la sécurité et à l'usage homéopathique du médicament pour les médicaments homéopathiques ou à la qualité, à la sécurité et à l'efficacité du médicament pour les médicaments traditionnels à base de plantes, y compris toutes les modifications enregistrées depuis qu'il a été procédé à l'enregistrement initial ou au renouvellement antérieur. Le contenu du dossier de renouvellement est fixé par arrêté du ministre chargé de la santé pris sur proposition du directeur général de l'agence.

            L'enregistrement n'est pas renouvelé si l'évaluation de la qualité, de la sécurité ou de l'usage homéopathique du médicament pour les médicaments homéopathiques ou le rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament pour les médicaments traditionnels à base de plantes, effectués par le directeur général de l'agence, n'est plus favorable.

          • Les modifications des termes de la décision d'enregistrement et du dossier d'enregistrement sont présentées et instruites, dans les conditions prévues aux chapitre Ier et II bis du règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 28 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires, en fonction de la modification envisagée dans sa rédaction en vigueur au 1er mai 2015.

            Par dérogation à l'alinéa précédent, le changement de titulaire d'un enregistrement est autorisé dans les conditions prévues à l'article R. 5121-46.
          • I. - Le demandeur ou le titulaire de l'enregistrement transmet sans délai à l'agence, en en signalant la portée, toute donnée nouvelle dont il dispose ou a connaissance après le dépôt de la demande d'enregistrement ou après qu'il a été procédé à l'enregistrement, qui pourrait entraîner une modification du dossier d'enregistrement. Ces données concernent notamment l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'usage homéopathique du médicament pour les médicaments homéopathiques, le rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament pour les médicaments traditionnels à base de plantes, ainsi que toute interdiction ou restriction décidée par l'autorité compétente de tout pays dans lequel le médicament est mis sur le marché.

            II. - Le directeur général de l'agence peut à tout moment demander au titulaire de l'enregistrement de lui communiquer toute information relative au volume des ventes et au volume des prescriptions, dans le respect des règles relatives au secret des affaires, ainsi que toute donnée permettant d'évaluer en permanence que la qualité, la sécurité ou l'usage homéopathique du médicament pour les médicaments homéopathiques ou le rapport entre le bénéfice et les risques liés au médicament pour les médicaments traditionnels à base de plantes demeurent favorables.

            III. - Le demandeur ou le titulaire de l'enregistrement est responsable de l'exactitude et de la sincérité des documents et données fournis à l'agence lors de la demande d'enregistrement, pendant l'instruction de cette dernière et après qu'il a été procédé à l'enregistrement.

          • Par dérogation aux dispositions de l'article R. 5121-99, l'enregistrement devient caduc s'il apparaît qu'il n'est pas suivi d'une mise sur le marché du médicament sur le territoire national dans les trois années qui suivent l'enregistrement ou que le médicament, précédemment mis sur le marché sur le territoire national, n'est plus sur le marché pendant trois années consécutives. La période de trois ans est décomptée à partir de la date de délivrance de l'enregistrement. Pour les enregistrements délivrés jusqu'à la date de publication du décret n° 2008-436 du 6 mai 2008 relatif à l'enregistrement des médicaments homéopathiques et des médicaments traditionnels à base de plantes, elle est décomptée à partir de cette date.

            Toutefois, le directeur général de l'agence peut maintenir en vigueur l'enregistrement à titre exceptionnel soit pour des raisons de santé publique, soit lorsque le médicament ne peut pas être légalement commercialisé pendant la période considérée, soit lorsque le médicament est exclusivement destiné à l'exportation vers un Etat non partie à l'accord sur l'Espace économique européen, soit lorsque le médicament est commercialisé dans au moins un Etat membre de la Communauté européenne ou Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen dans lequel il a obtenu un enregistrement en application d'une procédure de reconnaissance mutuelle ou d'une procédure décentralisée pour laquelle la France est désignée comme Etat membre de référence et qu'au moins un dosage différent ou une forme pharmaceutique différente de ce médicament est commercialisé en France.

          • Lorsque l'enregistrement est suspendu ou supprimé, le titulaire en informe les détenteurs de stocks sans délai. Ceux-ci prennent toutes les dispositions utiles pour faire cesser la distribution du médicament. Si ces dispositions n'interviennent pas dans les délais compatibles avec l'intérêt de la santé publique, le directeur général de l'agence prend toutes les mesures appropriées.

            Indépendamment des décisions de suspension ou de suppression et pour les motifs qui les justifient, le directeur général de l'agence peut interdire à titre conservatoire la délivrance d'un médicament enregistré, en limitant le cas échéant cette interdiction aux seuls lots de fabrication qui font l'objet de contestation, et faire procéder au rappel des lots correspondants.

          • Le dossier de demande d'enregistrement d'un médicament ou d'une série de médicaments mentionnés à l'article L. 5121-13 est adressé à l'agence. Il comprend les renseignements et documents suivants :

            1° Le nom et l'adresse du demandeur et de l'exploitant du médicament et, lorsque celui-ci ne le fabrique pas, le nom et l'adresse du fabricant ainsi que, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur ;

            2° La dénomination commune des souches homéopathiques en se référant à la pharmacopée européenne ou française lorsqu'elle y figure ;

            3° Les voies d'administration ainsi que les formes pharmaceutiques ;

            4° Les degrés de dilution ;

            5° La contenance des modèles de vente ;

            6° Des données relatives à la composition quantitative et qualitative du médicament ;

            7° Un document décrivant l'obtention et le contrôle des souches en se référant aux monographies de la pharmacopée européenne ou, à défaut, de l'une des pharmacopées utilisées de façon officielle dans les Etats membres de la Communauté européenne ou parties à l'accord sur l'Espace économique européen, et mentionnant la dénomination scientifique de ces souches ;

            8° Un document justifiant, sur la base d'une bibliographie adéquate, l'usage homéopathique de chaque souche, sans que la preuve de l'effet thérapeutique soit requise, et définissant le degré de dilution à partir duquel l'innocuité est garantie ;

            9° Pour chaque forme pharmaceutique, un document relatif à la fabrication et au contrôle du médicament, décrivant les méthodes de déconcentration utilisées et se référant aux monographies de la pharmacopée européenne ou, à défaut, de l'une des pharmacopées utilisées de façon officielle dans les Etats membres de la Communauté européenne ou parties à l'accord sur l'Espace économique européen ;

            10° Des données concernant la stabilité du médicament ;

            11° S'il y a lieu, des données concernant les précautions particulières de conservation ;

            12° Une copie des autorisations d'ouverture de l'établissement fabriquant ou important le produit ;

            13° Une copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement obtenues pour le même médicament dans un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen ;

            14° Le projet de conditionnement extérieur et de conditionnement primaire du médicament et, s'il y a lieu, du projet de notice.

          • I.-L'enregistrement des médicaments mentionnés à l'article L. 5121-13 peut être refusé, modifié, suspendu ou supprimé par le directeur général de l'agence. La période de suspension ne peut être supérieure à un an.

            Les décisions de refus, de modification, de suspension ou de suppression de l'enregistrement sont motivées. Elles sont notifiées au demandeur ou au titulaire de l'enregistrement et mentionnent les voies et délais de recours applicables. Elles ne peuvent intervenir qu'après que le demandeur ou le titulaire a été invité à fournir ses observations.

            II.-L'enregistrement est refusé lorsqu'il apparaît que l'évaluation de la qualité, de la sécurité ou de l'usage homéopathique du médicament n'est pas favorable, ou que le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée, ou que la documentation et les renseignements fournis ne sont pas conformes au dossier de demande défini à l'article R. 5121-106.

            III.-L'enregistrement peut être modifié, suspendu ou supprimé lorsqu'il apparaît que l'évaluation de la qualité, de la sécurité ou de l'usage homéopathique du médicament n'est pas favorable dans les conditions normales d'emploi, ou que le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée. Il peut également être suspendu ou supprimé lorsque les renseignements fournis à l'occasion de la demande d'enregistrement sont erronés ou n'ont pas été modifiés conformément à l'article R. 5121-100, lorsque les conditions prévues à la présente section ne sont pas ou ne sont plus remplies, lorsque les contrôles n'ont pas été effectués, ou lorsque l'étiquetage ou la notice du médicament ne sont pas conformes aux prescriptions générales ou spécifiques prévues au présent titre.

          • I.-La durée d'usage médical traditionnel prévue au 4° de l'article L. 5121-14-1 est de trente ans, dont au moins quinze ans dans un Etat membre de la Communauté européenne ou dans un autre Etat partie à l'Espace économique européen, attesté par des éléments bibliographiques ou des rapports d'experts ; l'usage médical trentenaire est établi même si la mise sur le marché du produit n'a pas fait l'objet d'une autorisation spécifique ou si le nombre des composants du produit ou leur dosage a été réduit au cours de la période de trente ans précitée.

            Par dérogation à l'alinéa précédent, le directeur général de l'agence peut, le cas échéant, procéder à l'enregistrement d'un produit utilisé dans la Communauté européenne ou dans l'Espace économique européen depuis moins de quinze ans, mais qui répond par ailleurs aux autres conditions énumérées à l'article L. 5121-14-1. Préalablement, il saisit pour avis le comité des médicaments à base de plantes de l'Agence européenne des médicaments, mentionné à l'article 16 nonies de la directive 2001 / 83 / CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain et tient compte de cet avis dans sa décision finale.

            II.-Pour l'application du 5° de l'article L. 5121-14-1, l'innocuité du produit est démontrée dans les conditions d'emploi spécifiées et les effets pharmacologiques ou l'efficacité du médicament sont plausibles du fait de l'ancienneté de l'usage et de l'expérience.

            III.-La présence, dans un médicament à base de plantes, de vitamines ou de minéraux dont la sécurité est dûment établie n'empêche pas ce médicament de pouvoir bénéficier de l'enregistrement, pour autant que l'action des vitamines et des minéraux soit accessoire à celle des substances actives à base de plantes pour ce qui concerne les indications spécifiées revendiquées.

          • Le dossier de demande d'enregistrement comprend les renseignements et documents suivants, présentés conformément à l'arrêté mentionné à l'article R. 5121-11 :

            1° Le nom et l'adresse du demandeur et, le cas échéant, ceux de l'entreprise exploitant le médicament ainsi que du fabricant lorsque ni le demandeur ni l'entreprise exploitant le médicament n'assure la fabrication ;

            2° Le nom du médicament ;

            3° La composition quantitative et qualitative de tous les composants du médicament, comprenant la mention de la dénomination commune internationale quand elle existe, ou la mention de la dénomination chimique, ou la dénomination botanique selon le système à deux mots mentionné au 10° de l'article R. 5121-1 ;

            4° La posologie, la forme pharmaceutique, les modes et voie d'administration et la durée présumée de stabilité ;

            5° Les éléments bibliographiques ou rapports d'expert établissant que le médicament a fait l'objet d'un usage médical depuis au moins trente ans au moment de la demande, dont au moins quinze ans dans la Communauté européenne ou l'Espace économique européen ;

            6° Une étude bibliographique des données de sécurité accompagnée d'un rapport d'expert ainsi que, sur demande du directeur général de l'agence, les données nécessaires à l'évaluation de la sécurité du médicament ;

            7° L'évaluation et l'indication des risques que le médicament est susceptible de présenter pour l'environnement ; cet impact est étudié et, au cas par cas, des dispositions particulières visant à le limiter sont envisagées ;

            8° La description du mode de fabrication ;

            9° Les indications thérapeutiques, les contre-indications et les effets indésirables ;

            10° Des explications sur les mesures de précaution et de sécurité à prendre lors du stockage du médicament, de son administration au patient et de l'élimination des déchets ;

            11° La description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant ;

            12° Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques ;

            13° En cas d'association de substances végétales, de préparations à base de plantes ou de présence de vitamines ou de minéraux dans le médicament tel que prévu au III de l'article R. 5121-107-3, les données sur l'usage traditionnel de l'association, en particulier celles relatives à l'innocuité du médicament dans les conditions d'emploi spécifiées, aux effets pharmacologiques, à l'efficacité du médicament du fait de l'ancienneté de l'usage et de l'expérience ; ces données doivent concerner les diverses substances actives si elles ne sont pas connues ;

            14° Un résumé des caractéristiques du produit établi conformément à l'arrêté prévu à l'article R. 5121-21, à l'exclusion de l'exigence des informations cliniques ;

            15° Une copie de l'autorisation d'ouverture de l'établissement fabriquant ou important le médicament ;

            16° Une copie des enregistrements ou des autorisations obtenues pour ce même médicament, soit dans un autre Etat membre de la Communauté européenne ou Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen, soit dans un pays tiers, ainsi que les données relatives aux décisions de refus d'autorisation ou d'enregistrement, accompagnées des motifs de ces décisions ;

            17° Une ou plusieurs maquettes ou échantillons du conditionnement extérieur et du conditionnement primaire comportant les mentions prévues aux articles R. 5121-138, R. 5121-141 et R. 5121-142, ainsi que le projet de notice accompagné des résultats de l'évaluation portant sur la lisibilité, la clarté et la facilité d'utilisation de cette dernière, réalisée en coopération avec des groupes cibles de patients.

          • Lorsque la demande d'enregistrement concerne une substance végétale, une préparation à base de plantes ou une association de celles-ci inscrites sur la liste établie en vue de leur utilisation dans des médicaments traditionnels à base de plantes par la Commission des Communautés européennes en application de l'article 16 septies de la directive 2001 / 83 / CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, le demandeur est dispensé de fournir les données mentionnées aux 5°, 6° et 16° de l'article R. 5121-107-4.

          • Lorsque la demande d'enregistrement concerne un produit ayant fait l'objet d'une monographie communautaire de plante médicinale établie par le comité des médicaments à base de plantes de l'Agence européenne des médicaments, le directeur général de l'agence tient compte de la monographie lors de l'instruction de la demande.

            Lorsque aucune monographie communautaire n'a été établie pour le produit concerné, il peut se référer à d'autres monographies, publications ou données appropriées.

          • L'enregistrement du médicament traditionnel à base de plantes est refusé par le directeur général de l'agence si la demande n'est pas conforme aux dispositions des articles L. 5121-14-1, R. 5121-97, R. 5121-107-4 et R. 5121-107-5, ou si au moins l'une des conditions suivantes est remplie :

            1° La composition qualitative ou quantitative du médicament ne correspond pas à celle qui est déclarée ;

            2° Le médicament pourrait être nocif dans les conditions normales d'emploi ;

            3° Les données sur l'usage traditionnel sont insuffisantes, en particulier au motif que les effets pharmacologiques ou l'efficacité ne sont pas plausibles malgré l'ancienneté de l'usage et de l'expérience ;

            4° La qualité pharmaceutique n'est pas démontrée de manière satisfaisante.

            Lorsque la demande d'enregistrement concerne une substance végétale, une préparation à base de plantes ou une association de substances inscrite sur la liste établie par la Commission des Communautés européennes en application de l'article 16 septies de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, les 2° et 3° ne sont pas applicables.

          • Le directeur général de l'agence peut modifier d'office, suspendre ou supprimer un enregistrement dans les mêmes cas et selon les mêmes modalités que ceux prévus pour une autorisation de mise sur le marché à l'article R. 5121-47. Il en informe immédiatement l'Agence européenne des médicaments.

            Les décisions de refus, de modification, de suspension ou de suppression de l'enregistrement sont motivées. Elles ne peuvent intervenir qu'après que le titulaire de l'enregistrement a été invité à présenter ses observations. Les décisions de refus sont notifiées, accompagnées de leurs motifs, à la Commission européenne et sur leur demande aux autres Etats membres de l'Union européenne ou parties à l'accord sur l'Espace économique européen.

            La période de suspension ne peut être supérieure à un an.

          • Lorsqu'une substance végétale, une préparation à base de plantes ou une association de substances est retirée de la liste établie par la Commission des Communautés européennes, tout enregistrement de médicaments traditionnels à base de plantes contenant cette substance est supprimé par le directeur général de l'agence, sauf si le titulaire demande une modification du dossier d'enregistrement en fournissant, dans un délai de trois mois à compter du retrait de la liste par la Commission, les renseignements et documents mentionnés aux 5°, 6° et 16° de l'article R. 5121-107-4.

          • Lorsqu'une monographie communautaire des plantes médicinales a été établie ou lorsque le médicament à base de plantes est composé de substances végétales, de préparations à base de plantes ou d'associations de celles-ci inscrites sur la liste établie par la Commission des Communautés européennes en application de l'article 16 septies de la directive 2001 / 83 / CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, l'enregistrement est obtenu selon la procédure de reconnaissance mutuelle ou selon la procédure décentralisée dans les mêmes conditions que celles fixées pour l'autorisation de mise sur le marché aux articles R. 5121-51 à R. 5121-51-7.

          • A la suite de l'établissement d'une nouvelle monographie communautaire de plantes médicinales ou de la révision d'une monographie existante, le titulaire de l'enregistrement adresse sans délai à l'agence une demande de modification du dossier d'enregistrement.

          • Lorsque, à la suite de l'établissement d'une nouvelle monographie communautaire de plantes médicinales, de la révision d'une monographie existante ou de la révision de la liste établie par la Commission européenne en application de l'article 16 septies de la directive 2001/83/ CE, un médicament à base de plantes faisant l'objet d'une autorisation de mise sur le marché relève désormais en tout ou partie du régime de l'enregistrement, le titulaire adresse à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, dans un délai de soixante jours à compter de la publication de la monographie, de la monographie révisée ou de la liste révisée, une demande en vue de la modification de régime, accompagnée des renseignements ou des éléments du dossier relatifs à cette modification. A l'expiration d'un délai de soixante jours à compter de la demande, le silence gardé par le directeur de l'agence vaut acceptation de cette demande.

            Les mêmes dispositions s'appliquent dans le cas où un médicament à base de plantes faisant l'objet d'un enregistrement relève désormais en tout ou partie du régime de l'autorisation de mise sur le marché.

            Lorsque la modification de régime est partielle, le médicament faisant l'objet d'une autorisation de mise sur le marché et celui faisant l'objet d'un enregistrement doivent avoir des noms différents, choisis de façon à éviter toute confusion entre eux.
          • Si, après qu'il a été procédé à l'enregistrement d'un médicament traditionnel à base de plantes, le titulaire estime au vu de nouvelles données dont il dispose que, compte tenu de ses caractéristiques, le médicament relève désormais du régime de l'autorisation de mise sur le marché ou du régime de l'enregistrement de médicaments homéopathiques, il adresse à l'agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé une demande d'autorisation de mise sur le marché ou d'enregistrement dans les conditions respectivement prévues aux articles R. 5121-21 et R. 5121-97.
        • Tout médicament qui n'est pas pourvu de l'autorisation de mise sur le marché mentionnée à l'article L. 5121-8 ou de l'autorisation temporaire d'utilisation mentionnée à l'article L. 5121-12 ou de l'enregistrement mentionné à l'article L. 5121-13 ou de l'autorisation mentionnée au 12° ou au 13° de l'article L. 5121-1 ou qui n'est pas un médicament nécessaire à la réalisation d'une recherche impliquant la personne humaine qui a fait l'objet d'une autorisation au sens de l'article L. 1123-8 fait l'objet, avant son importation dans le territoire douanier, d'une autorisation d'importation délivrée par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, soit dans les conditions prévues aux articles R. 5121-109 à R. 5121-114, soit au titre de l'autorisation d'importation parallèle définie aux articles R. 5121-115 et suivants. Cette autorisation peut être refusée si le médicament présente ou est susceptible de présenter un risque pour la santé publique et, pour le médicament nécessaire à la réalisation d'une recherche impliquant la personne humaine, si la recherche impliquant la personne humaine a fait l'objet d'un refus d'autorisation.

          Les dispositions de l'alinéa précédent ne sont pas applicables en cas de transit ou d'emprunt du territoire douanier.

        • Pour les produits finis, définis comme des médicaments ayant subi tous les stades de la fabrication, y compris le conditionnement, une autorisation d'importation est requise pour chaque opération d'importation.

          Pour les médicaments autres que les produits finis, et pour les médicaments nécessaires à la réalisation de recherches impliquant la personne humaine déclarées en vertu de la loi du 20 décembre 1988, l'autorisation d'importation est requise pour une série d'opérations d'importation envisagées pour chaque médicament pendant une période maximale d'un an et pour une quantité globale donnée. Dans ce cas, l'autorisation précise le nombre d'opérations prévues, la durée de la période pendant laquelle les opérations peuvent être effectuées ainsi que la quantité globale du médicament considéré pouvant être importée.

          Les deux alinéas précédents ne s'appliquent pas aux produits finis et aux médicaments en provenance d'un Etat membre de l'Union européenne, stockés dans des locaux bénéficiant d'un statut d'établissement pharmaceutique et destinés exclusivement à l'exportation vers des pays tiers à l'Union européenne.

          L'autorisation d'importation peut être suspendue ou supprimée par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Sauf en cas d'urgence, ces décisions ne peuvent intervenir qu'après que le titulaire de l'autorisation a été mis à même de présenter ses observations.

        • Les particuliers ne peuvent importer un médicament qu'en quantité compatible avec un usage thérapeutique personnel pendant une durée de traitement n'excédant pas trois mois aux conditions normales d'emploi ou pendant la durée de traitement prévue par l'ordonnance prescrivant le médicament. Lorsqu'ils transportent personnellement ce médicament, ils sont dispensés d'autorisation.

          Lorsqu'ils importent des médicaments par une autre voie que le transport personnel, ils sont dispensés d'autorisation d'importation dans les conditions prévues à l'article L. 5124-13. Est dispensé d'autorisation dans les mêmes conditions le médecin d'une équipe sportive qui transporte personnellement un médicament ou qui procède à l'importation d'un médicament par une autre voie.

          Lorsque l'autorisation est requise, elle peut être délivrée pour une série d'opérations d'importation. L'autorisation précise le nombre d'opérations prévues, correspondant à la durée de traitement prévue par l'ordonnance prescrivant le médicament, ainsi que la quantité globale du médicament considéré pouvant être importée et la période pendant laquelle les opérations peuvent être effectuées.

          L'importation peut être interdite par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé si le médicament présente ou est susceptible de présenter un risque pour la santé publique, y compris dans les cas où l'autorisation d'importation n'est pas requise.

        • La demande d'autorisation d'importation est adressée par tout moyen permettant de lui donner date certaine et indique :

          1° Le nom ou la raison sociale et l'adresse de la personne physique ou morale responsable de l'importation ou, pour les préparations de thérapie génique ou de thérapie cellulaire xénogénique, le nom et l'adresse de l'établissement ou de l'organisme autorisé au titre de l'article L. 4211-8 ou de l'article L. 4211-9 ;

          2° Le pays de provenance et, s'il est distinct, le pays d'origine du médicament ;

          3° Son nom, sa composition, sa forme pharmaceutique, son dosage et sa voie d'administration ;

          4° Les quantités importées ;

          5° L'objectif de l'importation.

        • La demande est accompagnée :

          1° Pour les médicaments importés en vue d'une recherche impliquant la personne humaine, de l'accusé de réception de la demande adressée à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé telle que prévue aux articles L. 1123-8 et R. 1123-30 ; toutefois, lorsque la mise en oeuvre d'une recherche présente un caractère d'urgence, ce document peut être remplacé par une lettre du demandeur justifiant la nécessité d'importer les médicaments nécessaires à la réalisation de la recherche impliquant la personne humaine, accompagnée notamment d'un engagement précisant que les médicaments importés ne seront distribués qu'après obtention de l'autorisation de recherche impliquant la personne humaine prévue à l'article L. 1123-8 ;

          2° Pour les médicaments importés en vue d'études analytiques, pharmacologiques ou toxicologiques, d'une lettre de l'importateur justifiant leur utilisation ;

          3° Lorsqu'une autorisation d'importation est requise pour un médicament importé par un particulier, de la copie l'ordonnance prescrivant le médicament, le cas échéant établie conformément aux conditions particulières de prescription et de délivrance applicables à ce médicament en vertu de la réglementation française ;

          4° Dans les autres cas, d'une lettre du demandeur justifiant la nécessité d'importer le médicament.

          Dans tous les cas, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut requérir du demandeur toute information complémentaire nécessaire pour se prononcer sur la demande.

        • Le silence gardé par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé vaut refus d'autorisation à l'expiration d'un délai de quarante-cinq jours à compter de la date de réception de la demande et du dossier complets mentionnés aux articles R. 5121-111 et R. 5121-112.

          Le délai mentionné à l'alinéa précédent est prorogé de quinze jours si le directeur général de l'agence requiert du demandeur les informations complémentaires qui seraient nécessaires à l'instruction de la demande.

        • L'autorisation d'importation ou, pour les particuliers, la copie de l'autorisation d'importation par une autre voie que le transport personnel, mentionnées à l'article R. 5121-109, ou une copie de l'autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 2° du I de l'article L. 5121-12 accordée pour un médicament importé ou une copie de l'autorisation mentionnée au 12° ou au 13° de l'article L. 5121-1 est présentée lors du contrôle par les agents des douanes.

          Pour les médicaments importés nécessaires à la réalisation d'une recherche biomédicale, un document établi par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, attestant que le médicament importé est destiné à une recherche autorisée par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, est présenté par le responsable de l'importation lors du contrôle par les agents des douanes.

          Pour les médicaments importés pourvus de l'autorisation de mise sur le marché mentionnée à l'article L. 5121-8 de l'autorisation temporaire d'utilisation mentionnée au 1° du I de l'article L. 5121-12 ou de l'enregistrement mentionné à l'article L. 5121-13, les agents des douanes contrôlent le numéro d'autorisation de mise sur le marché d'autorisation temporaire d'utilisation ou d'enregistrement correspondant qui figure sur le conditionnement.

        • Constitue une importation parallèle, en vue d'une mise sur le marché en France, l'importation d'une spécialité pharmaceutique :

          1° Qui provient d'un autre Etat membre de la Communauté européenne ou partie à l'accord sur l'Espace économique européen, dans lequel elle a obtenu une autorisation de mise sur le marché ;

          2° Dont la composition quantitative et qualitative en substances actives et en excipients, la forme pharmaceutique et les effets thérapeutiques sont identiques à ceux d'une spécialité pharmaceutique ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché délivrée par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Toutefois, la spécialité peut comporter des excipients différents de ceux de la spécialité ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché délivrée par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ou les mêmes excipients en quantité différente de celle contenue dans cette spécialité, sous réserve que cette différence n'ait aucune incidence thérapeutique et qu'elle n'entraîne pas de risque pour la santé publique.

        • Sauf lorsque des motifs de santé publique y font obstacle, l'autorisation d'importation parallèle est accordée si les conditions suivantes sont remplies :

          1° La spécialité pharmaceutique est obtenue auprès d'une entreprise autorisée au sens de l'article 77 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain ;

          2° Les lots de cette spécialité ont été libérés conformément à l'article 51 de la directive susmentionnée ;

          3° Sous réserve des dispositions des articles R. 5121-117 à R. 5121-119, le contenu du conditionnement en poids, en volume ou en nombre d'unités de prise, le classement dans les catégories mentionnées à l'article R. 5121-36, le résumé des caractéristiques du produit, la notice et l'étiquetage de la spécialité pharmaceutique telle qu'elle sera commercialisée sont identiques à ceux de la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France.

          En outre, pour des motifs de santé publique, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut subordonner l'autorisation d'importation parallèle à une modification du nom initialement proposé.

        • La spécialité pharmaceutique pour laquelle l'autorisation d'importation parallèle est sollicitée peut différer de la spécialité ayant déjà obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France, en ce qui concerne :

          1° La durée de stabilité, les précautions particulières de conservation lorsqu'elles sont plus strictes que celles de la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France ;

          2° La taille, la forme, la couleur, la gravure, l'impression ou tout autre marquage ;

          3° La composition en excipients ;

          4° La date de la dernière révision de la notice.

        • L'étiquetage et le conditionnement extérieur de la spécialité pharmaceutique bénéficiant d'une autorisation d'importation parallèle sont identiques à ceux de la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France, sauf en ce qu'ils comportent :

          1° L'ajout, en sus des mentions prévues à l'article R. 5121-138, du nom et de l'adresse de l'établissement chargé d'effectuer la modification du conditionnement ;

          2° Le numéro d'autorisation d'importation parallèle et le numéro d'autorisation de mise sur le marché de la spécialité pharmaceutique dans l'Etat de provenance au lieu et place du numéro d'autorisation de mise sur le marché en France ;

          3° Les précautions particulières de conservation de la spécialité pharmaceutique bénéficiant d'une autorisation d'importation parallèle lorsqu'elles sont plus strictes que celles de la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France ;

          4° La taille, la forme, la couleur, la gravure, l'impression ou tout autre marquage de la spécialité pharmaceutique bénéficiant d'une autorisation d'importation parallèle lorsqu'ils sont différents de ceux de la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France. Ces éléments figurent sous la mention : " Différences observées par rapport à la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France " ;

          5° Des dispositifs de sécurité équivalents à ceux de la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France.

        • La notice de la spécialité pharmaceutique bénéficiant d'une autorisation d'importation parallèle est identique à celle de la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France, sauf en ce qu'elle comporte :

          1° L'ajout, en sus des mentions prévues au e du 1° de l'article R. 5121-149, du nom et de l'adresse de l'établissement chargé d'effectuer la modification du conditionnement ;

          2° La composition qualitative complète en excipients lorsqu'elle diffère de celle de la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France ;

          3° Les précautions particulières de conservation de la spécialité pharmaceutique bénéficiant d'une autorisation d'importation parallèle lorsqu'elles sont plus strictes que celles de la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France ;

          4° La date de sa dernière révision au lieu et place de la date de la dernière révision de la notice de la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France.

        • La demande d'autorisation d'importation parallèle est adressée au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

          Elle mentionne :

          1° Le nom ou la dénomination sociale et l'adresse du demandeur ;

          2° En ce qui concerne la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France : son nom, son dosage, sa forme pharmaceutique et sa composition qualitative et quantitative en substances actives ;

          3° En ce qui concerne la spécialité pharmaceutique objet de la demande d'autorisation d'importation parallèle :

          a) L'Etat de provenance ;

          b) Le nom, le dosage et le contenu du conditionnement de la spécialité dans l'Etat de provenance, en poids, en volume ou en nombre d'unités de prise, ainsi que la dénomination au sens de l'article R. 5121-1 et le contenu du conditionnement de la spécialité telle qu'elle sera commercialisée en France ;

          c) La description détaillée de la spécialité, y compris sa taille, sa forme, sa couleur, sa gravure, son impression ou tout autre marquage ;

          d) Le numéro de l'autorisation de mise sur le marché qui lui a été accordée dans l'Etat de provenance, ainsi que le nom ou la dénomination sociale et l'adresse du titulaire de cette dernière ;

          e) La forme pharmaceutique, la voie d'administration, la composition qualitative et quantitative en substances actives et la composition qualitative en excipients ;

          f) Le nom ou la dénomination sociale et l'adresse de la ou des entreprises situées dans l'Etat de provenance auprès desquelles le demandeur s'est procuré la spécialité ;

          g) Le nom ou la dénomination sociale et l'adresse du fabricant de la spécialité ;

          h) S'il est distinct du demandeur, le nom ou la dénomination sociale et l'adresse de l'établissement autorisé au titre de l'article 40 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain chargé d'effectuer la modification du conditionnement ;

          i) La description précise du procédé de modification du conditionnement de la spécialité telle qu'elle sera commercialisée en France, après obtention de l'autorisation d'importation parallèle ;

          j) Si les lots de spécialités importés ne sont pas stockés par le demandeur lui-même ou par l'établissement qui a effectué la modification du conditionnement, le nom ou la dénomination sociale et l'adresse du dépositaire au sens du 4° de l'article R. 5124-2 qui sera chargé du stockage.

        • La demande d'autorisation d'importation parallèle est accompagnée d'un dossier comprenant :

          1° Un échantillon de la spécialité ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France et un échantillon de la spécialité commercialisée dans l'Etat de provenance, dont l'importation en France est envisagée ;

          2° Une copie de l'autorisation d'ouverture de l'établissement autorisé au sens de l'article 40 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain et chargé d'effectuer la modification du conditionnement ;

          3° Les projets de conditionnement et de notice de la spécialité telle qu'elle sera commercialisée en France ;

          4° Une déclaration du demandeur indiquant que l'état originaire du médicament ne sera pas altéré lors ou par suite de la modification du conditionnement.

        • Le silence gardé par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé dans un délai de quarante-cinq jours à compter de la date de réception de la demande et du dossier complets mentionnés aux articles R. 5121-120 et R. 5121-121 vaut refus d'autorisation de l'importation parallèle. Ce délai est prorogé de quinze jours si le directeur général de l'agence requiert du demandeur les informations complémentaires qui seraient nécessaires à l'instruction de la demande.

          Lorsque l'instruction de la demande nécessite d'obtenir des informations auprès de l'autorité sanitaire compétente de l'Etat de provenance de la spécialité, les délais mentionnés à l'alinéa précédent sont suspendus jusqu'à communication de celles-ci au directeur général de l'agence.

        • L'autorisation d'importation parallèle est accordée pour une durée de cinq ans. Elle précise les différences mentionnées aux articles R. 5121-117 à R. 5121-119 avec la spécialité ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France. Elle est publiée sur le site internet de l'agence.

          Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé adresse une copie de l'autorisation d'importation parallèle au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France.

          La liste des spécialités pharmaceutiques faisant l'objet d'une notification de distribution parallèle émise par l'Agence européenne des médicaments est également publiée sur le site internet de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

        • Le titulaire d'une autorisation d'importation parallèle avertit le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité dans l'Etat membre de provenance de la mise sur le marché en France de la spécialité pharmaceutique, préalablement à sa commercialisation. Il lui fournit, en outre, sur sa demande, un échantillon de la spécialité telle qu'elle sera mise sur le marché.

          Lors de la première commercialisation, le titulaire d'une autorisation d'importation parallèle fournit un échantillon de la spécialité, telle qu'elle sera mise sur le marché, à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé qui s'assure de sa conformité à l'autorisation de mise sur le marché en France.

        • La demande de renouvellement de l'autorisation d'importation parallèle est déposée au plus tard trois mois avant la date d'expiration de l'autorisation d'importation parallèle. Elle est accompagnée d'un document attestant qu'aucune modification n'est intervenue dans les éléments produits par l'intéressé, soit à l'appui de sa demande d'autorisation initiale, soit lors de sa dernière demande de renouvellement, soit pendant la période d'autorisation.

          Le renouvellement de l'autorisation est accordé dans les conditions prévues aux articles R. 5121-116 et R. 5121-123.

          Le silence gardé par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé vaut renouvellement de l'autorisation à l'expiration d'un délai de trois mois à compter de la date de réception de la demande de renouvellement.

        • Après sa délivrance, l'autorisation d'importation parallèle peut être suspendue ou supprimée par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé lorsque la spécialité ne satisfait plus aux conditions de l'autorisation. Sauf en cas d'urgence, ces décisions de suspension ou de suppression ne peuvent intervenir qu'après que le titulaire de l'autorisation a été mis à même de présenter ses observations.

        • Lors de chaque opération d'importation parallèle, le titulaire de l'autorisation communique au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé le numéro des lots de la spécialité autorisée qui font l'objet de l'importation, en rappelant le numéro de l'autorisation d'importation parallèle, le nom, le dosage et la forme pharmaceutique de la spécialité pharmaceutique importée et l'Etat de provenance.

        • La spécialité pharmaceutique bénéficiant d'une autorisation d'importation parallèle est soumise aux dispositions de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France relatives :

          -au résumé des caractéristiques du produit, sauf en ce qui concerne la durée de stabilité et les précautions particulières de conservation qui sont celles prévues par l'autorisation de mise sur le marché obtenues dans l'Etat de provenance lorsqu'elles sont plus strictes que celles mentionnées dans le résumé des caractéristiques du produit de la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France ;

          -au classement du produit dans les catégories mentionnées à l'article R. 5121-36.

        • Lorsque l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité pharmaceutique ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France est modifiée par le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, celui-ci notifie cette modification au titulaire de l'autorisation d'importation parallèle qui prend les mesures nécessaires pour que la spécialité bénéficiant de l'autorisation d'importation parallèle respecte les dispositions des articles R. 5121-118, R. 5121-119 et R. 5121-128.

        • L'exploitation, telle que définie au deuxième alinéa du 3° de l'article R. 5124-2, d'une spécialité pharmaceutique bénéficiant de l'autorisation d'importation parallèle est assurée par le titulaire de cette autorisation, sous réserve qu'il ait obtenu l'autorisation d'ouverture prévue au premier alinéa de l'article L. 5124-3.

        • Dès qu'il en a connaissance, le titulaire d'une autorisation d'importation parallèle informe immédiatement le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché dans l'Etat de provenance ainsi que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité ayant obtenu l'autorisation de mise sur le marché en France de tout effet indésirable grave, au sens de l'article R. 5121-153, concernant la spécialité importée.

          Il informe également l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé de toute modification dont il a connaissance portant sur l'autorisation de mise sur le marché dont bénéficie la spécialité dans l'Etat de provenance. Le cas échéant, il prend les mesures nécessaires pour que la spécialité bénéficiant de l'autorisation d'importation parallèle respecte les dispositions des articles R. 5121-118, R. 5121-119 et R. 5121-128.

        • Pour les spécialités pharmaceutiques pourvues de l'autorisation d'importation parallèle, les agents des douanes contrôlent le numéro d'autorisation d'importation qui figure sur le conditionnement. Lorsque ce numéro ne figure pas sur le conditionnement au moment de l'importation, l'autorisation d'importation parallèle est présentée lors du contrôle par les agents des douanes.

        • Tout établissement pharmaceutique autre que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché délivrée par la Communauté européenne en application du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 qui importe d'un autre Etat membre une spécialité pharmaceutique ayant une autorisation de mise sur le marché notifie son intention d'importer ce produit au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et à l'Agence européenne des médicaments.

        • Lorsque, en application du deuxième alinéa de l'article L. 5124-11, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé envisage d'interdire l'exportation d'un médicament, il notifie au préalable son intention et ses motifs à l'établissement pharmaceutique effectuant l'exportation.

          Celui-ci dispose d'un délai d'un mois pour présenter ses observations.

          En cas d'urgence, le directeur général de l'agence peut interdire immédiatement l'exportation pour une durée maximale de six mois.

          Les décisions d'interdiction sont motivées. Elle sont notifiées par le directeur général de l'agence à l'établissement pharmaceutique effectuant l'exportation qui prend toutes dispositions utiles, notamment auprès d'autres détenteurs de stocks, pour faire cesser l'exportation.

          Lorsque l'exportation d'un médicament est interdite en application du troisième alinéa de l'article L. 5124-11, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché suspendue ou retirée prend toutes dispositions utiles pour faire cesser l'exportation.

        • La déclaration prévue au quatrième alinéa de l'article L. 5124-11 est adressée à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé par tout moyen permettant de lui donner date certaine par l'établissement pharmaceutique exportateur avant l'exportation d'un médicament, lorsqu'il s'agit de la première exportation de ce médicament vers l'Etat d'importation.

          Cette déclaration est accompagnée d'un dossier comprenant :

          1° Le nom, le dosage et la forme pharmaceutique du médicament ;

          2° Ses indications thérapeutiques ;

          3° Sa présentation ;

          4° Toutes informations pharmacologiques, toxicologiques et cliniques permettant d'apprécier les risques liés à son utilisation ;

          5° Toutes informations chimiques, technologiques, pharmaceutiques et biologiques permettant de garantir la qualité des médicaments et notamment les méthodes de fabrication et de contrôle.

          Toute modification relative aux médicaments et aux éléments figurant dans le dossier fait l'objet d'une déclaration complémentaire auprès de l'agence.

        • I.-Pour les préparations de thérapie génique et de thérapie cellulaire xénogénique, les articles R. 5121-133 à R. 5121-135 ne sont pas applicables.

          II.-Toute préparation de thérapie génique ou de thérapie cellulaire xénogénique qui n'est pas pourvue de l'autorisation mentionnée au 12° ou au 13° de l'article L. 5121-1 est soumise à une autorisation d'exportation délivrée par le directeur général de l' Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

          III.-La demande d'autorisation d'exportation, par tout moyen permettant de lui donner date certaine. Elle indique :

          1° Le nom et l'adresse de l'établissement ou organisme autorisé au titre des articles L. 4211-8 ou L. 4211-9 ;

          2° Le pays et l'établissement destinataires ;

          3° Le nom, la composition, la forme pharmaceutique, le dosage et la voie d'administration du produit ;

          4° Les quantités exportées ;

          5° L'objectif de l'exportation.

          Une autorisation d'exportation est requise pour chaque opération d'exportation.

        • Les dispositions de la présente section s'appliquent à l'importation et à l'exportation :

          1° Des médicaments classés comme stupéfiants ou auxquels la réglementation des stupéfiants est appliquée en tout ou partie ;

          2° Des médicaments classés comme psychotropes.

          Ces médicaments restent néanmoins soumis, par ailleurs, aux dispositions particulières qui les concernent respectivement et qui sont édictées aux articles R. 5132-27 et R. 5132-86.

          • Sans préjudice des mentions exigées par d'autres dispositions législatives et réglementaires, l'étiquetage du conditionnement extérieur ou, à défaut de conditionnement extérieur, l'étiquetage du conditionnement primaire d'un médicament ou d'un produit mentionné à l'article L. 5121-8, porte les mentions suivantes, inscrites de manière à être facilement lisibles, clairement compréhensibles et indélébiles :

            1° Le nom du médicament ou du produit, le dosage, la forme pharmaceutique, le cas échéant la mention du destinataire ("nourrissons", "enfants" ou "adultes"), ainsi que, lorsque le médicament contient au maximum trois substances actives, la ou les dénominations communes ; les modalités de l'inscription du nom et du dosage en braille ainsi que les modalités d'information de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé liée à cette inscription sont prévues par décision du directeur général de l'agence.

            2° La composition qualitative et quantitative en substances actives par unité de prise ou, selon la forme d'administration, pour un volume ou un poids déterminé, en utilisant les dénominations communes ;

            3° La forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prise ;

            4° La liste des excipients qui ont une action ou un effet notoire. Toutefois, s'il s'agit d'un produit injectable, d'une préparation topique ou d'un collyre, tous les excipients sont mentionnés ;

            5° Le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration, suivis d'un espace prévu pour indiquer la posologie prescrite ;

            6° Une mise en garde spéciale selon laquelle ce médicament doit être tenu hors de la portée et de la vue des enfants ;

            7° Une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour ce médicament ;

            8° Le numéro du lot de fabrication ;

            9° La date de péremption en clair ;

            10° Les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu ;

            11° Les précautions particulières d'élimination des produits non utilisés ou des déchets dérivés de ces produits s'il y a lieu, ainsi qu'une référence à tout système de collecte approprié mis en place ;

            12° Le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, de l'entreprise exploitant le médicament ou le produit ;

            13° La mention : " Médicament autorisé n° " suivie du numéro de l'autorisation de mise sur le marché ;

            14° Pour les médicaments non soumis à prescription, l'indication thérapeutique ;

            15° (Abrogé) ;

            16° (Abrogé) ;

            17° Le classement du médicament en matière de prescription et de délivrance, mentionné dans l'autorisation de mise sur le marché ;

            18° Pour les médicaments homéopathiques mentionnés au 5° de l'article R. 5121-28 la mention : " Médicament homéopathique traditionnellement utilisé dans " suivie de l'indication thérapeutique.

          • Les médicaments soumis à prescription obligatoire sont dotés de l'identifiant unique mentionné à l'article R. 5121-138-2, à moins qu'ils n'en soient exonérés en raison de leur présence sur la liste établie à l'annexe I du règlement délégué n° 2016/161 UE de la Commission du 2 octobre 2015 complétant la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil en fixant les modalités des dispositifs de sécurité figurant sur l'emballage des médicaments à usage humain.

            Les médicaments non soumis à prescription obligatoire ne sont pas dotés de cet identifiant unique à moins que, par exception, ils figurent sur la liste établie à l'annexe II du règlement délégué précité, après qu'un risque de falsification a été identifié.

          • I.-Le conditionnement extérieur ou, à défaut de conditionnement extérieur, le conditionnement primaire des médicaments porte des dispositifs de sécurité consistant en un identifiant unique et un dispositif antieffraction, dans les conditions prévues aux articles R. 5121-138-1 et R. 5121-138-3.

            II.-L'identifiant unique permet aux personnes dont l'activité est la distribution en gros de médicaments ou la dispensation au détail de médicaments :

            1° De vérifier l'authenticité du médicament ;

            2° D'identifier les boîtes individuelles de médicaments.

            III.-Le dispositif antieffraction permet de vérifier l'intégrité du conditionnement extérieur du médicament.

          • Tous les médicaments sont dotés du dispositif antieffraction mentionné à l'article R. 5121-138-2. Toutefois, ce dispositif n'est pas obligatoire pour les médicaments présents sur la liste établie à l'annexe I du règlement délégué n° 2016/161 UE de la Commission du 2 octobre 2015 complétant la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil en fixant les modalités des dispositifs de sécurité figurant sur l'emballage des médicaments à usage humain.

          • Les dispositifs de sécurité ne peuvent être remplacés que par des dispositifs de sécurité équivalents afin de vérifier l'authenticité, d'identifier et d'apporter la preuve de manipulation illicite du médicament. Ce remplacement est effectué sans ouvrir le conditionnement primaire tel que défini au 3° de l'article R. 5121-1 et dans le respect des bonnes pratiques mentionnées à l'article L. 5121-5.

            Les dispositifs de sécurité sont considérés comme équivalents si :

            1° Ils répondent aux exigences fixées dans le règlement délégué n° 2016/161 UE de la Commission du 2 octobre 2015 complétant la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil en fixant les modalités des dispositifs de sécurité figurant sur l'emballage des médicaments à usage humain ;

            2° Ils permettent de vérifier l'authenticité et d'identifier les médicaments, avec la même efficacité, et d'apporter la preuve de la manipulation illicite des médicaments.

          • I.-Le conditionnement extérieur peut comporter, outre le signe distinctif de l'entreprise, des signes ou des pictogrammes explicitant certaines des informations ci-dessus ainsi que d'autres informations compatibles avec le résumé des caractéristiques du produit. Ces éléments doivent être utiles pour les patients et ne présenter aucun caractère promotionnel.

            II.-Lorsque le médicament ou produit a des effets sur la capacité de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines, mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit, son conditionnement extérieur comporte un pictogramme, dont le modèle est déterminé, après avis du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, par arrêté du ministre chargé de la santé.

            III.-Lorsqu'un médicament ou un produit a des effets tératogènes ou foetotoxiques mentionnés dans son résumé des caractéristiques du produit, son conditionnement extérieur comporte un pictogramme dont le modèle est déterminé, après avis du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, par arrêté du ministre chargé de la santé.

            IV.-Le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché d'un médicament ou produit transmet pour information au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé un exemplaire du conditionnement extérieur de ce médicament ou produit comprenant le pictogramme prévu au II ou au III qu'il met en œuvre, sans faire application des dispositions de l'article R. 5121-41.

            V.-En cas de non-respect des dispositions des II, III et IV, la mesure de suspension de l'autorisation de mise sur le marché prévue à l'article R. 5121-47 est applicable.


            Conformément à l'article 2 du décret n° 2017-550 du 14 avril 2017, les dispositions du III de l'article R. 5121-139 dans sa rédaction résultant du présent décret entrent en vigueur, pour les médicaments et produits faisant l'objet d'une autorisation de mise sur le marché à la date de publication du présent décret, dans un délai de six mois à compter de cette même date.

            Toutefois, par dérogation aux dispositions de l'alinéa ci-dessus, celles s'appliquant au pictogramme exigé pour les médicaments et produits qui ne font pas l'objet d'une autorisation de mise sur le marché à la date d'entrée en vigueur du présent décret, et pour les médicaments et produits à base de valproate de sodium et ses dérivés, entrent en vigueur à une date fixée par l'arrêté prévu à l'article 1er, et au plus tard, dans le délai d'un mois à compter de la publication du présent décret.

          • Les mentions prévues aux articles R. 5121-138 et R. 5121-139 sont rédigées en français. Elles peuvent en outre être rédigées dans d'autres langues, à condition que les mêmes mentions figurent dans toutes les langues utilisées.

            Lorsque le médicament n'est pas destiné à être délivré directement au patient ou lorsqu'il est mis à disposition du patient à titre exceptionnel notamment en raison de l'indisponibilité du médicament ayant une autorisation de mise sur le marché en France, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut, sous réserve des mesures qu'il juge nécessaires pour protéger la santé humaine, exonérer de l'obligation de faire figurer certaines mentions et de rédiger les mentions en français.

          • Par dérogation aux dispositions de l'article R. 5121-138, lorsque les médicaments ou les produits sont contenus dans un conditionnement extérieur conforme aux prescriptions dudit article, les conditionnements primaires sous forme de blister comportent au moins les indications suivantes :

            1° Le nom du médicament ou du produit, le dosage, la forme pharmaceutique, le cas échéant la mention du destinataire (" nourrissons ", " enfants " ou " adultes "), ainsi que, lorsque le médicament contient au maximum trois substances actives, la ou les dénominations communes ;

            2° Le nom du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché du médicament ou produit ;

            3° Le numéro du lot de fabrication ;

            4° La date de péremption.


            Décret n° 2008-435 du 6 mai 2008 article 60 : Les dispositions des articles R. 5121-138, R. 5121-141, R. 5121-142, R. 5121-143, R. 5121-149 et du dernier alinéa de l'article R. 5121-148 du code de la santé publique sont applicables aux médicaments et produits soumis à autorisation de mise sur le marché, autorisés à la date d'entrée en vigueur du présent décret, dans un délai maximum d'un an à compter de cette même date.

          • Les ampoules ou autres petits conditionnements primaires sur lesquels il est impossible de mentionner l'ensemble des indications prévues à l'article R. 5121-138 peuvent ne porter que les indications suivantes :

            1° Le nom du médicament ou du produit, le dosage, la forme pharmaceutique, le cas échéant la mention du destinataire (" nourrissons ", " enfants " ou " adultes "), ainsi que, lorsque le médicament contient au maximum trois substances actives, la ou les dénominations communes ;

            2° Le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration ;

            3° La date de péremption ;

            4° Le numéro du lot de fabrication ;

            5° Le contenu en poids, en volume ou en unités.


            Décret n° 2008-435 du 6 mai 2008 article 60 : Les dispositions des articles R. 5121-138, R. 5121-141, R. 5121-142, R. 5121-143, R. 5121-149 et du dernier alinéa de l'article R. 5121-148 du code de la santé publique sont applicables aux médicaments et produits soumis à autorisation de mise sur le marché, autorisés à la date d'entrée en vigueur du présent décret, dans un délai maximum d'un an à compter de cette même date.

          • Pour les médicaments contenant des radionucléides, outre les mentions prévues à l'article R. 5121-140, l'étiquetage du blindage de protection fournit toutes les explications relatives aux codes utilisés sur le flacon et indique, s'il y a lieu, la quantité totale ou unitaire de radioactivité pour une heure et date données ainsi que le nombre de capsules ou, pour les liquides, le nombre de millilitres contenus dans le récipient.

            L'étiquetage du conditionnement primaire comporte les renseignements suivants :

            1° Le nom ou le code du médicament, y compris le nom ou le symbole chimique du radionucléide ;

            2° L'identification du lot et la date de péremption ;

            3° Le nom et l'adresse du fabricant ;

            4° Le symbole international de la radioactivité ;

            5° La quantité totale ou unitaire de la radioactivité.


            Décret n° 2008-435 du 6 mai 2008 article 60 : Les dispositions des articles R. 5121-138, R. 5121-141, R. 5121-142, R. 5121-143, R. 5121-149 et du dernier alinéa de l'article R. 5121-148 du code de la santé publique sont applicables aux médicaments et produits soumis à autorisation de mise sur le marché, autorisés à la date d'entrée en vigueur du présent décret, dans un délai maximum d'un an à compter de cette même date.

          • L'étiquetage des médicaments mentionnés au 1° du I de l'article L. 5121-12 comporte au moins les mentions suivantes :

            1° La dénomination du médicament ou, le cas échéant, son nom de code ;

            2° Le nom ou la raison sociale et l'adresse de l'entreprise exploitant le médicament ;

            3° Le numéro du lot de fabrication ;

            4° La voie et, s'il y a lieu, le mode d'administration du médicament ;

            5° La composition en principes actifs ;

            6° La date de péremption ;

            7° Le cas échéant, les indications nécessaires à la bonne conservation du médicament.

            Les mentions prévues ci-dessus sont rédigées en français. Elles peuvent en outre être rédigées dans d'autres langues, à condition que les mêmes mentions figurent dans toutes les langues utilisées.

          • L'étiquetage et, le cas échéant, la notice des médicaments mentionnés à l'article L. 5121-13 portent obligatoirement et exclusivement les mentions suivantes :

            1° Médicament homéopathique en caractères très apparents ;

            2° La dénomination commune de la ou des souches homéopathiques en se référant à la pharmacopée européenne ou, à défaut, française, lorsqu'elle y figure, suivie du degré de dilution. Si le médicament homéopathique est composé de plusieurs souches, la dénomination commune des souches mentionnée dans l'étiquetage peut être complétée par un nom de fantaisie ;

            3° Les nom et adresse de l'exploitant du médicament et, si celui-ci ne fabrique pas le médicament, du fabricant ;

            4° La voie d'administration et, si nécessaire, le mode d'administration ;

            5° La date de péremption en clair ;

            6° La forme pharmaceutique ;

            7° La contenance du modèle de vente ;

            8° S'il y a lieu, les précautions particulières de conservation ;

            9° Une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament ;

            10° Le numéro du lot de fabrication ;

            11° Le numéro d'enregistrement, suivi de la mention : " Enregistrement sans indications thérapeutiques " ;

            12° Un avertissement conseillant à l'utilisateur de consulter un médecin si les symptômes persistent.

          • Outre les mentions prévues aux articles R. 5121-138 et R. 5121-149, l'étiquetage et la notice des médicaments traditionnels à base de plantes indiquent que :

            1° Le produit est un médicament traditionnel à base de plantes ayant des indications spécifiées sur la base exclusive de l'ancienneté de l'usage ;

            2° L'utilisateur est invité à consulter un médecin ou un professionnel de la santé qualifié si les symptômes persistent pendant l'utilisation du médicament ou si des effets indésirables non mentionnés sur la notice se produisent.

          • Sans préjudice des dispositions de l'article R. 5132-15, l'étiquetage du conditionnement primaire et, s'il existe, du conditionnement extérieur des préparations mentionnées aux 1° à 3° de l'article L. 5121-1 porte, sur fond blanc, les mentions suivantes, inscrites de manière à être facilement lisibles, clairement compréhensibles et indélébiles :

            1° Mentions relatives à l'identification de la préparation :

            a) Le nom ou la dénomination de la préparation, le dosage, la forme pharmaceutique et, le cas échéant, la mention du destinataire (" nourrissons ", " enfants ", " adultes " ou, le cas échéant, toute autre catégorie de patients dont les caractéristiques nécessitent une mention particulière) ;

            b) La composition qualitative et quantitative en substances actives par unité de prise ou, selon la forme d'administration, pour un volume ou une masse déterminé, en utilisant, le cas échéant, les dénominations communes ;

            c) Le contenu en masse, en volume ou en unités de prise ;

            d) Lorsqu'il s'agit d'une préparation sous forme liquide, les mentions du b et du c sont remplacées par la quantité totale de chaque substance active dans le volume total de solution et la concentration en unité de masse par volume ;

            e) Les excipients qui ont une action ou un effet notoire. Toutefois, s'il s'agit d'un produit injectable, d'une préparation topique ou d'un collyre, tous les excipients sont mentionnés ;

            f) La voie d'administration si le produit est destiné à être administré directement au patient.

            Pour les préparations qui ne sont pas destinées à être administrées directement au patient et qui sont utilisées pour la réalisation d'autres préparations, l'étiquette comporte dans un encadré rouge et en caractères rouges la mention : " Ne pas administrer - Réservé à la réalisation de préparations en pharmacie " ainsi que les modalités d'utilisation ;

            g) Le mode d'administration, si nécessaire ;

            h) La mention " Attention - Solution hypertonique " en caractères gras et noirs sur fond bleu clair pour les solutions injectables hypertoniques, apposée perpendiculairement aux autres mentions ;

            i) Lorsque la préparation est destinée à une autre voie d'administration que la voie orale, sublinguale ou perlinguale, l'étiquette porte la mention " Ne pas avaler " en caractère gras et noirs sur fond rouge ; pour les formes injectables susceptibles d'être administrées par voie orale, la mention " Ne pas avaler " peut être supprimée, sous réserve de respecter les prérequis fixés par les bonnes pratiques applicables aux préparations mentionnées à l'article L. 5121-5.

            Pour les solutions injectables conditionnées en flacon destinées à être administrées en perfusion, les mentions définies aux a et f du présent article sont apposées, en double et inversées par rapport à un axe horizontal.

            Pour les solutions injectables conditionnées en poche destinées à être administrées en perfusion, les mentions définies aux a et f du présent article sont apposées de façon à permettre leur lecture lors de la mise en place et de l'administration des poches ;

            2° Mentions relatives au numéro de lot et à la traçabilité :

            a) Le numéro du lot de la préparation réalisée par une officine, une pharmacie à usage intérieur ou un établissement pharmaceutique. Lorsque celle-ci est réalisée dans les conditions de sous-traitance mentionnées aux articles L. 5125-1 et L. 5126-2, le numéro du lot est celui de l'officine, de la pharmacie à usage intérieur ou de l'établissement pharmaceutique ayant réalisé la préparation ;

            b) Le numéro d'enregistrement de la préparation figurant sur le livre-registre ou dans le système informatisé ;

            c) La date limite d'utilisation ;

            d) Les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu ;

            e) Le nom et l'adresse de la pharmacie à usage intérieur ou de la pharmacie d'officine ayant réalisé et dispensé la préparation ou le nom et l'adresse de l'établissement pharmaceutique ayant réalisé la préparation. Lorsque ladite préparation est réalisée pour le compte d'une pharmacie à usage intérieur ou d'une officine, le nom et l'adresse de la pharmacie à usage intérieur ou de l'officine ayant dispensé la préparation sont également mentionnés sur l'étiquette ou sur une contre-étiquette.

          • Les ampoules ou autres petits conditionnements primaires sur lesquels il est impossible de mentionner l'ensemble des indications prévues à l'article R. 5121-146-2 peuvent ne porter que les indications prévues aux a, c, d, et h du 1° de l'article R. 5121-146-2, aux a, b et c du 2° du même article ainsi que :

            1° Lorsque la préparation contient jusqu'à trois substances actives, la ou les dénominations communes ;

            2° La voie d'administration si le produit est destiné à être administré directement au patient. Pour les préparations qui ne sont pas destinées à être administrées directement au patient et qui sont utilisées pour la réalisation d'autres préparations, l'étiquette comporte dans un encadré rouge et en caractères rouges la mention : " Ne pas administrer " ainsi que les modalités d'utilisation ;

            3° Le nom et le code postal de la pharmacie à usage intérieur ou de l'officine ayant dispensé la préparation.

        • La présence d'une notice d'information pour l'utilisateur dans le conditionnement de tout médicament ou produit est obligatoire, sauf si les mentions citées à l'article R. 5121-149 figurent directement sur le conditionnement extérieur ou le conditionnement primaire.

          Elle est rédigée en français, en termes aisément compréhensibles pour l'utilisateur et suffisamment lisibles, compte tenu des résultats de la consultation de groupes de patients.

          Elle peut en outre être rédigée en plusieurs autres langues, à condition que les mêmes informations figurent dans toutes les langues utilisées.

          Lorsque le médicament n'est pas destiné à être délivré directement au patient ou lorsqu'il est mis à disposition du patient à titre exceptionnel notamment en raison de l'indisponibilité du médicament ayant une autorisation de mise sur le marché en France, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut, sous réserve des mesures qu'il juge nécessaires pour protéger la santé humaine, exonérer de l'obligation de faire figurer certaines mentions et de rédiger la notice en français.

          Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché veille à ce que la notice soit disponible, sur demande des organisations de patients, dans des formats appropriés pour les aveugles et les mal-voyants.

        • La notice est établie en conformité avec le résumé des caractéristiques du produit. Elle comporte un texte standard, invitant expressément les patients à signaler tout effet indésirable suspecté à leur médecin, à leur pharmacien ou à tout autre professionnel de santé ou bien directement au centre régional de pharmacovigilance, et précisant les différents modes de notification à leur disposition. Elle comporte également, dans l'ordre, les indications suivantes :

          1° Pour l'identification du médicament ou du produit :

          a) Le nom du médicament ou du produit, le dosage, la forme pharmaceutique, le cas échéant la mention du destinataire (" nourrissons ", " enfants " ou " adultes ") ainsi que la dénomination commune lorsqu'il ne contient qu'une seule substance active et que son nom est un nom de fantaisie ;

          b) La catégorie pharmacothérapeutique ou le type d'activité dans des termes aisément compréhensibles pour le patient ;

          2° Les indications thérapeutiques ;

          3° L'énumération des informations nécessaires avant la prise du médicament relatives aux contre-indications, aux précautions d'emploi, aux interactions médicamenteuses et autres interactions susceptibles d'affecter l'action du médicament et aux mises en garde spéciales. Cette énumération doit :

          a) Tenir compte de la situation particulière des catégories suivantes d'utilisateurs : enfants, femmes enceintes ou allaitant, personnes âgées, personnes présentant certaines pathologies spécifiques ;

          b) Mentionner, s'il y a lieu, les effets possibles du traitement sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser certaines machines ;

          c) Comporter une liste des excipients dont la connaissance est nécessaire pour une utilisation efficace et sans risque du médicament ou du produit ;

          4° Les instructions nécessaires pour un bon usage, en particulier :

          a) La posologie ;

          b) Le mode et, si nécessaire, la voie d'administration ;

          c) La fréquence de l'administration, en précisant, si nécessaire, le moment auquel le médicament ou produit peut ou doit être administré, et, le cas échéant, selon la nature du produit ;

          d) La durée du traitement ;

          e) La conduite à tenir en cas de surdosage ;

          f) La conduite à tenir au cas où l'administration d'une ou plusieurs doses a été omise ;

          g) La mention, si nécessaire, d'un risque de syndrome de sevrage ;

          h) La recommandation de consulter un médecin ou un pharmacien pour toute précision ou conseil relatif à l'utilisation du produit ;

          5° Une description des effets indésirables pouvant être observés lors de l'usage normal du médicament ou du produit et, le cas échéant, la conduite à tenir ;

          6° Un renvoi à la date de péremption figurant sur le conditionnement extérieur, avec :

          a) Une mise en garde contre tout dépassement de cette date ;

          b) S'il y a lieu, les précautions particulières de conservation ;

          c) S'il y a lieu, une mise en garde en cas de signes visibles de détérioration ;

          d) La composition qualitative complète en substances actives et excipients ainsi que la composition quantitative en substances actives, en utilisant les dénominations communes pour chaque présentation du médicament ou du produit ;

          e) La forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume, ou en unités de prises, pour chaque présentation du médicament ;

          f) Le nom et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et, le cas échéant, de l'entreprise exploitant le médicament ou le produit ;

          g) Le nom et l'adresse du fabricant ;

          7° Lorsque le médicament est autorisé conformément aux articles R. 5121-51 et suivants sous des noms différents dans les Etats concernés, une liste des noms autorisés dans chacun de ces Etats ;

          8° La date à laquelle la notice a été révisée pour la dernière fois.

          Pour les médicaments figurant sur la liste visée à l'article 23 du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004, la notice doit, outre les renseignements mentionnés ci-dessus, comporter la mention : " Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire ". Cette mention est précédée du symbole noir mentionné à l'article 23 du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 et suivie d'une phrase explicative déterminée par la Commission européenne.

          Pour les préparations radiopharmaceutiques, la notice doit, en outre, mentionner les précautions à prendre par l'utilisateur et le patient durant la préparation et l'administration du produit et les précautions spéciales pour l'élimination du conditionnement et de ses contenus non utilisés.

          La notice peut comporter, outre le signe distinctif de l'entreprise, des signes ou des pictogrammes explicitant certaines des informations ci-dessus ainsi que d'autres informations compatibles avec le résumé des caractéristiques du produit. Ces éléments doivent être utiles pour es patients et ne présenter aucun caractère promotionnel.


          Décret n° 2012-1244 du 8 novembre 2012, article 8 III : Les dispositions de l'antépénultième alinéa de l'article R. 5121-149 du code de la santé publique, relatives aux médicaments faisant l'objet d'une surveillance supplémentaire, sont applicables dans un délai d'un an à compter de la publication par la Commission européenne du symbole et de la phrase explicative accompagnant la mention propre à ces médicaments.

          • La pharmacovigilance s'exerce :

            1° Pour les médicaments et pour les produits devant faire l'objet de l'autorisation de mise sur le marché prévue par l'article L. 5121-8, après la délivrance de cette autorisation ;

            2° Pour les médicaments mentionnés à l'article L. 5121-12, après la délivrance de l'autorisation temporaire d'utilisation, sous réserve des règles particulières prévues pour ces médicaments à l'article R. 5121-169 ;

            3° Pour les médicaments homéopathiques mentionnés à l'article L. 5121-13, après l'enregistrement prévu par cet article ;

            4° Pour les médicaments traditionnels à base de plantes mentionnés à l'article L. 5121-14-1, après l'enregistrement prévu à cet article ;

            5° Pour les autres produits mentionnés à l'article L. 5121-1 après leur délivrance ;

            6° Pour les allergènes, préparés spécialement pour un seul individu, mentionnés à l'article L. 4211-6, après la délivrance de l'autorisation prévue par cet article ;

            7° Pour les médicaments dérivés du sang et pour les autres médicaments d'origine humaine, sous réserve des règles particulières prévues pour ces médicaments par le 14° de l'article L. 5121-20 ;

            8° Pour les médicaments mentionnés à l'article L. 5121-9-1 après la délivrance de l'autorisation prévue à ce même article.

          • La pharmacovigilance comporte :

            1° Le signalement des effets indésirables suspectés d'être dus à un médicament ou à un produit mentionné à l'article R. 5121-150, y compris en cas de surdosage, de mésusage, d'abus et d'erreur médicamenteuse tels que définis à l'article R. 5121-152, ainsi que la surveillance des effets indésirables liés à une exposition professionnelle et le recueil des informations les concernant. Pour les médicaments faisant l'objet d'une autorisation de mise sur le marché ou d'un enregistrement, cela s'entend dans les cas d'utilisation conforme ou non conforme aux termes de cette autorisation ou de cet enregistrement ;

            2° Le recueil, l'enregistrement, l'évaluation et l'exploitation de ces informations dans un but de prévention ou de réduction des risques et au besoin pour prendre des mesures appropriées. Ces informations sont analysées en prenant en compte les données disponibles relatives à la vente, à la délivrance et aux pratiques de consommation, de prescription et d'administration aux patients des médicaments et des produits mentionnés à l'article R. 5121-150 ;

            3° La réalisation de toutes les études et de tous les travaux concernant la sécurité d'emploi des médicaments et des produits mentionnés à l'article R. 5121-150.

            L'exercice de la pharmacovigilance peut nécessiter la recherche et l'analyse des données contenues dans le dossier préclinique d'expérimentation animale ou dans le dossier des recherches biomédicales d'un médicament ou d'un produit mentionné à l'article R. 5121-150, ainsi que des informations relatives à sa fabrication et à sa conservation.

            Les dispositions de la présente section ne font pas obstacle à l'application des dispositions du présent code relatives à la pharmacodépendance et à la toxicovigilance.

          • Pour l'application du présent chapitre, on entend par :

            1° " Effet indésirable " : une réaction nocive et non voulue à un médicament ou à un produit mentionné à l'article R. 5121-150 ;

            2° " Effet indésirable grave " : un effet indésirable létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou entraînant une invalidité ou une incapacité importantes ou durables, ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation, ou se manifestant par une anomalie ou une malformation congénitale ;

            3° " Effet indésirable inattendu " : un effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit mentionné à l'article R. 5121-21 ;

            4° " Mésusage " : une utilisation intentionnelle et inappropriée d'un médicament ou d'un produit, non conforme à l'autorisation de mise sur le marché ou à l'enregistrement ainsi qu'aux recommandations de bonnes pratiques ;

            5° " Abus " : un usage excessif intentionnel, persistant ou sporadique, de médicaments ou de produits mentionnés à l'article R. 5121-150, accompagné de réactions physiques ou psychologiques nocives ;

            6° " Surdosage " : administration d'une quantité de médicament ou de produit, quantité par prise ou cumulée supérieure à la dose maximale recommandée par le résumé des caractéristiques du produit mentionné à l'article R. 5121-1 ;

            7° " Etudes de sécurité post-autorisation " : toute étude portant sur un médicament ou un produit autorisé et visant à identifier, caractériser ou quantifier un risque relatif à la sécurité, à confirmer le profil de sécurité du médicament ou à mesurer l'efficacité des mesures de gestion des risques ;

            8° " Etudes d'efficacité post-autorisation " : toute recherche biomédicale ou toute étude observationnelle sur l'efficacité en pratique médicale courante portant sur un médicament ou un produit ;

            9° " Système de gestion des risques " : un ensemble d'activités de pharmacovigilance ayant pour but d'identifier et de décrire les risques liés à un médicament ou à un produit mentionné à l'article R. 5121-150 et un ensemble de mesures dont l'objectif est de prévenir ou de minimiser ces risques, y compris l'évaluation de l'efficacité desdites activités et mesures. Cet ensemble d'activités et de mesures est proportionné aux risques avérés et aux risques potentiels du médicament ou du produit, ainsi qu'à la nécessité de disposer d'informations de sécurité après l'autorisation de mise sur le marché ;

            10° " Plan de gestion des risques " : une description détaillée du système de gestion des risques défini au 9° ;

            11° " Système de pharmacovigilance " : un système mis en place et utilisé par toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 ainsi que par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé afin de s'acquitter des obligations qui leur incombent en matière de pharmacovigilance et visant à surveiller la sécurité des médicaments ou des produits mentionnés à l'article R. 5121-150 et à repérer toute modification du rapport entre leurs bénéfices et leurs risques ;

            12° " Dossier permanent du système de pharmacovigilance " : une description détaillée du système de pharmacovigilance mis en place et utilisé par toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 concernant un ou plusieurs de ces médicaments ou de ces produits ;

            13° " Erreur médicamenteuse " : une erreur non intentionnelle d'un professionnel de santé, d'un patient ou d'un tiers, selon le cas, survenue au cours du processus de soin impliquant un médicament ou un produit de santé mentionné à l'article R. 5121-150, notamment lors de la prescription, de la dispensation ou de l'administration ;

            14° " Exposition professionnelle " : une exposition à un médicament ou à un produit mentionné à l'article R. 5121-150 dans le cadre de l'activité professionnelle.

            • Les acteurs du système de pharmacovigilance tel que mentionné à l'article L. 5121-23 sont :

              1° L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ;

              2° Les centres régionaux de pharmacovigilance mentionnés à l'article R. 5121-158 ;

              3° Les professionnels de santé mentionnés à l'article R. 5121-161, les pharmacies à usage intérieur mentionnées à l'article L. 5126-1 ainsi que les titulaires de l'autorisation prévue à l'article L. 4211-6 ;

              4° Les entreprises ou les organismes exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 et tout tiers effectuant tout ou partie des opérations constitutives de la pharmacovigilance mentionnées au quatrième alinéa de l'article R. 5124-47 pour le compte des entreprises et organismes mentionnés ci-dessus ;

              5° Les établissements pharmaceutiques, y compris ceux gérés par les établissements pharmaceutiques des établissements publics de santé mentionnés aux articles R. 5124-68 à R. 5124-73 pour leur activité de réalisation de préparation hospitalière et de préparation magistrale.

              Les patients et les associations agréées de patients mentionnés à l'article R. 5121-161 concourent à ce système

            • I.-L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé assure la mise en œuvre au niveau national du système de pharmacovigilance pour s'acquitter des obligations qui lui incombent en matière de pharmacovigilance et de participation aux activités de l'Union européenne dans ce domaine.

              L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé assure la mise en œuvre au niveau national du système de pharmacovigilance pour procéder à l'évaluation scientifique de toutes les informations, pour examiner les options permettant de prévenir les risques ou les réduire et, au besoin, pour prendre des mesures appropriées. Elle définit les orientations de la pharmacovigilance, anime et coordonne les actions des différents intervenants, veille au respect des procédures de surveillance et participe aux activités de l'Union européenne dans ce domaine.

              Une évaluation périodique du système de pharmacovigilance est réalisée. Les résultats de cette évaluation sont transmis à la Commission européenne tous les deux ans à compter de la première transmission.

              II.-L'agence est destinataire des documents suivants :

              1° Les notifications, transmises par voie électronique par la base de données européenne " Eudravigilance ", d'effets indésirables survenus en France, déclarés dans cette base de données par les entreprises et organismes exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 ;

              2° Les rapports transmis par les entreprises et les organismes exploitant des médicaments ou des produits mentionnés à l'article R. 5121-150 en application du II de l'article R. 5121-168 et de l'article R. 5121-170 ;

              3° Les informations transmises par les centres régionaux de pharmacovigilance en application de l'article R. 5121-159 ;

              4° Les rapports transmis en application de l'article R. 5121-175 par les établissements pharmaceutiques, y compris les établissements pharmaceutiques des établissements publics de santé mentionnés aux articles R. 5124-68 à R. 5124-73 pour leur activité de réalisation de préparation hospitalière et de préparation magistrale ;

              5° Les rapports transmis en application de l'article R. 5121-176 par les pharmacies à usage intérieur mentionnées à l'article L. 5126-1 pour leur activité de réalisation ou de sous-traitance de préparation hospitalière et de préparation magistrale ;

              6° Les rapports transmis en application de l'article R. 5121-174 par le titulaire de l'autorisation prévue à l'article L. 4211-6.

              L'agence reçoit les signalements de doublons transmis par les entreprises et organismes exploitant des médicaments ou des produits mentionnés à l'article R. 5121-150, en application de l'article R. 5121-167.

              Elle signale à l'Agence européenne des médicaments et à l'entreprise ou l'organisme exploitant un produit mentionné à l'article R. 5121-150 tout doublon qu'elle aurait détecté dans la notification des effets indésirables.

              III.-L'agence évalue les rapports périodiques actualisés de sécurité qu'elle a reçus conformément à l'article R. 5121-170 et transmet ses rapports d'évaluation au comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance mentionné à l'article 56 du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004.

              En collaboration avec l'Agence européenne des médicaments, l'agence surveille les résultats des mesures de réduction des risques prévues dans les plans de gestion des risques, les résultats des obligations visées aux articles R. 5121-36-1, R. 5121-37-3 et R. 5121-43, évalue les mises à jour du système de gestion des risques et surveille les informations consignées dans la base de données européenne " Eudravigilance " en vue de déterminer si des risques nouveaux sont apparus, si les risques existants ont changé et, le cas échéant, s'ils ont une incidence sur le rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament.

              Elle informe l'Agence européenne des médicaments et l'entreprise ou l'organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 lorsque des risques nouveaux, des changements de risques existants ou des modifications du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament sont constatés en application de l'alinéa précédent.

              Elle informe, vingt-quatre heures au plus tard avant la diffusion au grand public d'un avis portant sur des informations relatives à la pharmacovigilance, l'Agence européenne des médicaments, la Commission européenne et les Etats membres de l'Union européenne ou les Etats parties à l'accord sur l'Espace économique européen d'une telle communication, sauf en cas d'urgence. Toute information à caractère personnel ou présentant un caractère de confidentialité commerciale est supprimée, sauf si la divulgation d'une telle information est nécessaire à la protection de la santé publique.

              Lorsque l'avis mentionné à l'alinéa précédent concerne des médicaments ou des produits qui contiennent la même substance active ou la même combinaison de substances actives et qui sont autorisés dans plusieurs Etats membres de l'Union européenne ou des Etats parties à l'accord sur l'Espace économique européen, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé élabore en collaboration avec les autres Etats membres de l'Union européenne ou les Etats parties à l'accord sur l'Espace économique européen un message commun relatif à la sécurité du médicament ou du produit concerné. L'agence diffuse au grand public cet avis selon le calendrier prévu par l'Agence européenne des médicaments. Toute information à caractère personnel ou présentant un caractère de confidentialité commerciale est supprimée, sauf si la divulgation d'une telle information est nécessaire à la protection de la santé publique.


              Décret n° 2012-1244 du 8 novembre 2012, article 8 IV: La première transmission à la Commission européenne des résultats de l'évaluation périodique du système de pharmacovigilance mis en œuvre par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, mentionnés au premier alinéa de l'article R. 5121-154 du code de la santé publique, a lieu le 21 septembre 2013 au plus tard.

            • I.-Le directeur général de l'agence peut demander aux centres régionaux de pharmacovigilance de mener à bien toutes enquêtes et tous travaux de pharmacovigilance.

              Il peut également demander aux centres d'évaluation et d'information sur la pharmacodépendance et d'addictovigilance mentionnés à l'article R. 5132-112 et aux centres antipoison mentionnés à l'article L. 6141-4 de lui fournir les informations et d'effectuer les études qu'il estime utiles dans un but de pharmacovigilance.

              Le directeur général de l'agence peut associer toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 ayant déclaré un effet indésirable suspecté en application des dispositions de l'article R. 121-166 au suivi de cette déclaration.

              Il peut également associer les professionnels de santé, les patients et les associations agréées de patients ayant déclaré un effet indésirable suspecté en application de l'article R. 5121-161 au suivi de cette déclaration.

              Il peut demander à toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article L. 5121-1 de fournir toute information mentionnée au 2° et à l'avant-dernier alinéa de l'article R. 5121-151 ou d'effectuer toutes enquêtes, toutes études et tous travaux concernant les bénéfices et les risques d'effets indésirables que ces médicaments ou ces produits sont susceptibles de présenter. Cette demande est motivée.

              II.-Après exploitation des informations recueillies notamment en application de l'article R. 5121-154, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé prend, le cas échéant, les mesures appropriées pour assurer la sécurité d'emploi des médicaments et des produits mentionnés à l'article R. 5121-150 et pour faire cesser les incidents et les accidents qui se sont révélés liés à leur emploi, ou saisit les autorités compétentes.

            • Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé :

              1° Enregistre tout effet indésirable suspecté d'être dû à un médicament ou à un produit mentionné à l'article R. 5121-150, survenu en France, qui lui a été déclaré ou notifié ;

              2° Déclare par voie électronique à la base de données européenne " Eudravigilance " :

              a) Tout effet indésirable grave suspecté, survenu en France, dans un délai de quinze jours à compter de la réception de la déclaration ou de la notification ;

              b) Tout effet indésirable non grave suspecté, survenu en France, dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la réception de la déclaration ou de la notification.


              Décret n° 2012-1244 du 8 novembre 2012, article 8 VI : Les dispositions de l'article R. 5121-156 entrent en vigueur à compter de l'annonce par l'Agence européenne du médicament de la mise en œuvre effective des nouvelles fonctionnalités de la base de données européennes "Eudravigilance".

              Jusqu'à cette annonce, les dispositions de l'article R. 5121-157 du code de la santé publique, dans leur rédaction antérieure audit décret demeurent en vigueur.

            • I.-Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, sur la base d'inquiétudes résultant de l'évaluation des données issues des activités de pharmacovigilance, engage la procédure d'urgence de l'Union européenne en matière de pharmacovigilance dans les conditions précisées aux II à IV du présent article.

              II.-Il informe la Commission européenne, l'Agence européenne des médicaments et les autres Etats membres de l'Union européenne de l'une des situations suivantes :

              1° Il envisage de suspendre ou de retirer une autorisation de mise sur le marché ;

              2° Il envisage d'interdire la délivrance d'un médicament ou d'un produit bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché ;

              3° Il envisage de refuser le renouvellement d'une autorisation de mise sur le marché ;

              4° Il est informé par toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150, que, en raison de leurs inquiétudes concernant la sécurité d'un médicament, la mise sur le marché du médicament ou du produit a été interrompue, ou que des mesures tendant au retrait de l'autorisation de mise sur le marché ont été engagées, ou que l'entreprise ou l'organisme envisage de prendre de telles mesures, ou que le renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché n'a pas été demandé.

              III.-Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, lorsqu'il estime nécessaire de signaler une nouvelle contre-indication, de réduire le dosage recommandé ou de restreindre les indications d'un médicament, en informe la Commission européenne, l'Agence européenne des médicaments et les autres Etats membres de l'Union européenne. Il précise les mesures qu'il envisage de prendre et leurs motifs. Il engage la procédure d'urgence de l'Union européenne lorsqu'il juge qu'une mesure urgente est nécessaire.

              IV.-Lorsque, dans les cas prévus au II et au III, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé décide de suspendre en urgence l'autorisation de mise sur le marché et d'interdire l'utilisation du médicament ou du produit en vue de protéger la santé publique, en attendant qu'une décision définitive soit prise en application de la procédure d'arbitrage de l'Union européenne, il informe la Commission européenne, l'Agence européenne des médicaments et les autres Etats membres de l'Union européenne des motifs de cette mesure au plus tard le premier jour ouvrable suivant sa décision. Il met à la disposition de l'Agence européenne des médicaments toute information scientifique pertinente qu'il détient ainsi que toute évaluation que l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé aurait réalisée.


              Décret n° 2012-1244 du 8 novembre 2012, article 8 VI. - Les dispositions de l'article R. 5121-156 entrent en vigueur à compter de l'annonce par l'Agence européenne du médicament de la mise en œuvre effective des nouvelles fonctionnalités de la base de données européennes "Eudravigilance".

              Jusqu'à cette annonce, les dispositions de l'article R. 5121-157 du code de la santé publique, dans leur rédaction antérieure audit décret demeurent en vigueur.

            • Les centres régionaux de pharmacovigilance sont chargés :

              1° De recueillir les déclarations que leur adressent les professionnels de santé en application de l'article R. 5121-161 ainsi que les signalements que peuvent leur adresser les autres professionnels de santé, les patients et les associations agréées de patients ;

              2° De recueillir les informations relatives aux effets indésirables des médicaments ou produits mentionnés à l'article R. 5121-150 qui doivent leur être communiquées par les établissements publics de santé, par les centres antipoison, par les établissements de santé privés et par les groupements de coopération sanitaire autorisés en vertu de l'article L. 6133-7 à assurer les missions de ces établissements ;

              3° De réunir les informations de même nature qui leur sont transmises, à titre individuel, par les membres de professions de santé ;

              4° De transmettre au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé les informations recueillies en application des 1°, 2° et 3°, celles qui concernent des effets indésirables graves devant lui être transmises sans délai ;

              5° De transmettre au directeur général de l'agence régionale de santé territorialement compétente les signalements mentionnés à l'article R. 1413-59 ;

              6° De remplir auprès du ministre chargé de la santé et du directeur général de l'agence une mission d'expertise, en conduisant les études et travaux qui leur sont demandés par ces autorités et en procédant à l'évaluation des informations relatives aux effets indésirables ;

              7° De contribuer au développement des connaissances sur les méthodes de la pharmacovigilance et sur la nature et les mécanismes des effets indésirables des médicaments et produits mentionnés à l'article R. 5121-150.

              Les centres régionaux de pharmacovigilance sont membres des réseaux régionaux de vigilances et d'appui mentionnés à l'article à l'article R. 1413-62 et dans le périmètre desquels ils sont constitués.

            • Les centres, en outre, sur leur territoire géographique d'intervention :

              1° Contribuent au développement de l'information en matière de pharmacovigilance, notamment en renseignant les membres des professions de santé et en participant à leur formation ;

              2° Remplissent une mission d'expertise et de conseil en matière de pharmacovigilance auprès des établissements mentionnés au 2° de l'article R. 5121-158, en collaboration avec les pharmacies à usage intérieur dont disposent ces établissements ;

              3° Portent à la connaissance des centres d'évaluation et d'information sur la pharmacodépendance et d'addictovigilance les cas de pharmacodépendance ou d'abus tels qu'ils sont définis à l'article R. 5132-92.

            • Les centres sont agréés, sur proposition du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et avis du directeur général de l'agence régionale de santé territorialement compétente, par arrêté du ministre chargé de la santé. L'arrêté agréant un centre détermine son territoire d'intervention.

              Pour être agréés, les centres sont constitués au sein d'une structure de pharmacologie, de pharmacologie clinique ou de toxicologie clinique d'un établissement public de santé, sous la forme d'une unité fonctionnelle ou, si l'établissement a fait usage de la faculté prévue par l'article L. 6146-8, d'une unité distincte.

              Le responsable du centre est un médecin formé à la pharmacologie ou à la toxicologie clinique ou justifiant d'une expérience pratique d'au moins trois ans en matière de pharmacovigilance.

              L'agrément mentionné au premier alinéa peut être retiré en cas de non-respect des dispositions de la présente section.

              Les modalités de fonctionnement des centres, notamment les conditions dans lesquelles ils accomplissent les missions qui leur sont confiées par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, font l'objet de conventions conclues entre le directeur général de l'agence, le directeur général de l'agence régionale de santé territorialement compétente et les établissements de santé dans lesquels les centres sont agréés. Ces conventions respectent les dispositions de la présente section. Elles sont communiquées pour information au ministre chargé de la santé.

            • Le médecin, le chirurgien-dentiste, la sage-femme ou le pharmacien déclare immédiatement tout effet indésirable suspecté d'être dû à un médicament ou à un produit mentionné à l'article R. 5121-150, dont il a connaissance, au centre régional de pharmacovigilance.

              Les autres professionnels de santé, les patients et les associations agréées de patients peuvent déclarer tout effet indésirable suspecté d'être dû à un médicament ou à un produit mentionné à l'article R. 5121-150, dont ils ont connaissance, au centre régional de pharmacovigilance.

              Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé rend publics, sur le site internet de l'agence, les informations relatives aux différents modes de notification des effets indésirables suspectés d'être dus à un médicament ou à un produit mentionné à l'article R. 5121-150 par les professionnels de santé et les patients ainsi que le formulaire de déclaration de ces effets indésirables.

            • Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 met en œuvre un système de pharmacovigilance pour s'acquitter des obligations qui lui incombent en matière de pharmacovigilance, et notamment pour procéder au recueil et à l'évaluation scientifique de toutes les informations relatives aux effets indésirables mentionnés à l'article R. 5121-151, dans un but de prévention et de réduction des risques et, au besoin, pour prendre des mesures appropriées.

              Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 gère un dossier permanent du système de pharmacovigilance et met à disposition dans les sept jours, sur demande du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, une copie de ce dossier.

              Un audit du système de pharmacovigilance est réalisé et consigné dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance. En fonction de ces résultats, un plan d'actions visant à remédier aux problèmes constatés doit être mis en œuvre. Une fois les mesures correctives intégralement mises en œuvre, les mentions consignées peuvent être supprimées.

            • Dans le cadre du système de pharmacovigilance, toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 :

              1° Met en œuvre un système de gestion des risques pour chaque médicament ou chaque produit dont l'autorisation de mise sur le marché a été délivrée après le 21 juillet 2012 ;

              2° Surveille les résultats des mesures de réduction des risques décrites dans le plan de gestion des risques ou prises en application des articles R. 5121-36-1, R. 5121-37-3 et R. 5121-43 ;

              3° Tient à jour le système de gestion des risques et surveille les données de pharmacovigilance afin de repérer des risques nouveaux, des changements de risques existants ou une modification du rapport entre les bénéfices et les risques liés aux médicaments ou aux produits ;

              4° Veille à ce que les notifications d'effets indésirables suspectés d'être dus à un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 survenus dans un Etat membre de l'Union européenne ou un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou un pays tiers soient accessibles dans la base " Eudravigilance ".

            • Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 dispose en permanence des services d'une personne responsable de la pharmacovigilance résidant et exerçant dans un Etat membre de l'Union européenne ou un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen, et justifiant de qualifications appropriées en matière de pharmacovigilance. L'identité, la qualité et la fonction ainsi que les coordonnées de cette personne sont communiquées au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et à l'Agence européenne des médicaments dès sa nomination.

              En outre, toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 dispose des services d'une personne de référence en matière de pharmacovigilance rattachée à la personne qualifiée responsable pour les activités de pharmacovigilance. Cette personne de référence, médecin ou pharmacien, réside et exerce en France et doit justifier d'une expérience en matière de pharmacovigilance. L'identité et la qualité ainsi que les coordonnées de cette personne sont communiquées au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé dès sa nomination.

              Ces personnes collaborent en vue de :

              1° Rassembler, traiter et rendre accessibles à toute personne habilitée les informations portées à la connaissance de l'entreprise ou de l'organisme exploitant le médicament ou le produit, ainsi qu'aux personnes mentionnées à l'article L. 5122-11 qui font de l'information par démarchage ou de la prospection pour des médicaments et des produits, et relatives aux effets indésirables suspectés d'être dus à des médicaments ou des produits qu'exploite l'entreprise ou l'organisme ;

              2° Mettre en place et gérer le système de pharmacovigilance prévu à l'article R. 5121-162 et le système de gestion des risques prévu à l'article R. 5121-163 ;

              3° Préparer et soumettre les déclarations et rapports mentionnés aux articles R. 5121-166, R. 5121-168 et R. 5121-170 ;

              4° Assurer la mise en œuvre et le suivi des études de sécurité post-autorisation ainsi que le suivi spécifique du risque, de ses complications et de sa prise en charge médico-sociale mentionnés aux articles R. 5121-36-1 et R. 5121-37-3 ;

              5° Assurer la mise en place des procédures et le recueil des informations mentionnés au premier alinéa de l'article R. 5121-167 et en envoyer les éléments nouveaux à la base de données européenne " Eudravigilance " ;

              6° Veiller à ce qu'il soit répondu, de manière complète et rapide, aux demandes du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé mentionnées au troisième alinéa du I de l'article R. 5121-155 et aux demandes des centres régionaux de pharmacovigilance mentionnés à l'article R. 5121-158 et des centres d'évaluation et d'information sur la pharmacodépendance et d'addictovigilance mentionnés à l'article R. 5132-112 ;

              7° Fournir au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé toute autre information présentant un intérêt pour l'évaluation des risques et des bénéfices liés à un médicament ou à un produit, notamment les résultats tant positifs que négatifs des recherches biomédicales et des études de sécurité et d'efficacité pour toutes les indications et populations, qu'elles soient mentionnées ou non dans l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que les données concernant toute utilisation du médicament non conforme aux termes de l'autorisation de mise sur le marché et toute information relative au volume des ventes et à la prescription pour le médicament ou le produit concerné.

            • L'entreprise ou l'organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 ne peut communiquer au grand public, sur ce médicament ou ce produit, des informations portant sur la pharmacovigilance sans les transmettre, au préalable ou, en cas d'urgence, simultanément, au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, à l'Agence européenne des médicaments ainsi qu'à la Commission européenne. Ces informations sont présentées de manière objective et non trompeuse.

              L'entreprise ou l'organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 qui informe, en application de l'article L. 5124-6, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé qu'il a engagé une action pour suspendre la commercialisation d'un médicament ou d'un produit ou le retirer du marché, ou pour en retirer un lot déterminé, indique la teneur des messages de communication, le cas échéant, prévus pour accompagner cette action, ainsi que les modalités de leur diffusion, lorsque la suspension ou le retrait est justifié par un des motifs mentionnés à l'article R. 5121-47.

            • Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 est tenue :

              1° D'enregistrer tous les effets indésirables suspectés d'être dus à un médicament ou à un produit mentionné à l'article R. 5121-150, survenus dans un Etat membre de l'Union européenne ou un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou un pays tiers, dont il a connaissance, que ces effets aient été signalés de façon spontanée ou sollicitée par des professionnels de santé ou des patients, ou observés lors d'une étude post-autorisation ;

              2° De déclarer, par voie électronique, à la base de données européenne " Eudravigilance " :

              a) Tout effet indésirable grave suspecté, survenu dans un Etat membre de l'Union européenne ou un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou un pays tiers, dont il a connaissance, sans délai et au plus tard dans les quinze jours suivant la réception de l'information ;

              b) Tout effet indésirable non grave suspecté, survenu dans un Etat membre de l'Union européenne ou un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen, dont il a connaissance, et ce dans les quatre-vingt-dix jours suivant la réception de l'information.

              L'entreprise ou l'organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 est tenu de notifier, à la base de données européenne " Eudravigilance " les effets indésirables des médicaments dont font état les publications médicales autres que celles faisant l'objet pour certaines substances actives d'une veille bibliographique par l'Agence européenne des médicaments en application de l'article 27 du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004.


              Conformément au décret n° 2012-1244 du 8 novembre 2012, article 8 V. - Les dispositions prévues au 2° de l'article R. 5121-166 du code de la santé publique entrent en vigueur dans un délai de six mois à compter de l'annonce par l'Agence européenne du médicament de la mise en œuvre effective des nouvelles fonctionnalités de la base de données européenne "Eudravigilance".
              Jusqu'à l'expiration de ce délai, toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150, est tenu de déclarer :
              1° Tout effet indésirable grave suspecté d'être dû à un médicament ou à un produit, survenu en France, ayant été porté à sa connaissance, au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, et ce, dans les quinze jours suivant la réception de l'information ;
              2° Tout effet indésirable grave suspecté d'être dû à un médicament ou à un produit, survenu dans un pays tiers, ayant été porté à sa connaissance, à la base de données Eudravigilance , et ce, dans les quinze jours suivant la réception de l'information.
              Toutefois les entreprises ou organismes exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150, qui déclarent pendant la période transitoire définie au V ces informations à la base Eudravigilance , ne sont pas tenus aux obligations de déclaration à l'agence mentionnées aux 1° et 2°.


            • Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 met en place des procédures permettant d'obtenir des informations exactes et vérifiables pour la réalisation de l'évaluation scientifique des notifications d'effets indésirables suspectés, recueille les informations de suivi concernant ces notifications et envoie les éléments nouveaux à la base de données européenne " Eudravigilance ".

              Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 participe à la détection des doublons dans les notifications d'effets indésirables suspectés notamment en signalant à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et à l'Agence européenne des médicaments tout doublon qu'il aurait détecté.

            • I.-Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 est tenu de transmettre par voie électronique à l'Agence européenne des médicaments un rapport périodique actualisé de sécurité contenant :

              1° Toutes les informations relatives aux bénéfices et aux risques liés à ce médicament ou ce produit, y compris les résultats des études qui sont susceptibles d'avoir une incidence sur l'autorisation de mise sur le marché ;

              2° Une évaluation scientifique du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament ou au produit effectuée sur la base de toutes les informations disponibles, y compris celles résultant de recherche biomédicales pour des indications et des populations non autorisées par l'autorisation de mise sur le marché ;

              3° Toutes les informations concernant la vente, la prescription et la population exposée au médicament ou au produit.

              La fréquence de transmission du rapport mentionné au premier alinéa est déterminée dans l'autorisation de mise sur le marché. La date de transmission conforme à cette fréquence est calculée à partir de la date de délivrance de l'autorisation de mise sur le marché. L'Agence européenne des médicaments rend publique une liste des dates de référence pour l'Union européenne et des fréquences de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité.

              II.-Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché délivrée avant le 21 juillet 2012 qui n'est pas assortie d'une condition spécifique mentionnée dans cette autorisation fixant la fréquence de soumission du rapport périodique actualisé de sécurité est tenu de transmettre ce rapport au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ou à l'Agence européenne des médicaments :

              1° Immédiatement sur demande ;

              2° Semestriellement :

              a) Pendant la période comprise entre la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché et la mise sur le marché effective du médicament ou du produit ;

              b) Pendant les deux premières années suivant la première mise sur le marché ;

              3° Annuellement, pendant les deux années suivantes ;

              4° Tous les trois ans pour les années suivantes.

              Ces dispositions s'appliquent également aux médicaments qui ne sont autorisés qu'en France et auxquels les dispositions du III ci-après ne s'appliquent pas.

              III.-Lorsque plusieurs médicaments ou plusieurs produits contiennent la même substance active ou la même combinaison de substances actives ou qu'ils sont autorisés dans plusieurs Etats membres de l'Union européenne ou Etats parties à l'accord sur l'Espace économique européen, la fréquence et la date de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité peuvent être modifiées et harmonisées en vue de procéder à une évaluation unique. Cette fréquence harmonisée pour la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité est rendue publique par l'Agence européenne des médicaments. Le cas échéant, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumet au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé une demande de modification de son autorisation en conséquence. La modification des dates et de la fréquence de soumission de ces rapports prend effet six mois après la date de publication par l'Agence européenne des médicaments.


              Décret n° 2012-1244 du 8 novembre 2012, article 8 VII : Les dispositions des quatre premiers alinéas du I de l'article R. 5121-168 du code de la santé publique entrent en vigueur dans un délai d'un an à compter de l'annonce par l'Agence européenne du médicament de la mise en œuvre effective des nouvelles fonctionnalités du répertoire des rapports périodiques actualisés de sécurité.

              Jusqu'à l'expiration de ce délai, toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 est tenu de transmettre le rapport périodique actualisé de sécurité au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

              article 8 VIII. - Les dispositions prévues au II de l'article R. 5121-168 du code de la santé publique s'appliquent aux médicaments pour lesquels la demande d'autorisation de mise sur le marché a été faite avant le 21 juillet 2012 et dont l'autorisation de mise sur le marché n'est pas assortie d'une condition spécifique fixant la fréquence de soumission du rapport périodique actualisé.

            • Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut, par demande écrite et motivée, saisir le comité des médicaments à usage humain mentionné à l'article 56 du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil ou le groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil pour demander la fixation de dates de référence pour l'Union européenne ou une modification de la fréquence de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité, pour des raisons de santé publique, afin d'éviter la duplication d'évaluations ou dans un but d'harmonisation internationale.

              Les modifications des dates de référence pour l'Union européenne et de la fréquence de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité sont rendues publiques par l'Agence européenne des médicaments et prennent effet six mois après la date de publication.

              Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché concernée soumet au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé une demande de modification de son autorisation en ce sens.

            • Par dérogation aux dispositions de l'article R. 5121-168, toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit autorisé ou enregistré, conformément à la procédure prévue au 1° des articles R. 5121-26 et R. 5121-28 et à l'article R. 5121-97 est tenu de transmettre un rapport périodique actualisé de sécurité :

              1° Dans les conditions déterminées par l'autorisation de mise sur le marché ou l'enregistrement ;

              2° Sur demande du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé :

              a) Lorsque ce dernier a des préoccupations relatives aux données de pharmacovigilance ;

              b) Ou lorsqu'il n'existe pas de rapport périodique actualisé de sécurité pour une substance active après l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché.

            • En cas d'accord du groupe de coordination, à l'issue de la procédure d'évaluation unique des rapports périodiques actualisés de sécurité prévue à l'article 107 octies, paragraphe 1, de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du conseil, recommandant la modification de l'autorisation de mise sur le marché, le titulaire de ladite autorisation soumet au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé une demande de modification de son autorisation en ce sens, selon le calendrier prévu par cette recommandation.

            • Pour les médicaments mentionnés au 1° du I de l'article L. 5121-12 et pour les médicaments mentionnés au 2° du I du même article faisant l'objet d'un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations, les obligations prévues à l'article R. 5121-161 et aux articles R. 5121-166 à R. 5121-170 s'exercent selon les modalités fixées par ledit protocole.

              Pour les médicaments mentionnés au 2° du I de l'article L. 5121-12 ne faisant pas l'objet d'un protocole d'utilisation thérapeutique et de recueil d'informations, les modalités et le modèle type des rapports périodiques actualisés de sécurité mentionnés aux articles R. 5121-168 à R. 5121-170 sont fixés par décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.

            • Le titulaire de l'autorisation prévue à l'article L. 4211-6 est tenu de déclarer au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé :

              1° Tout effet indésirable grave suspecté d'être dû aux allergènes qu'il a préparés et délivrés, dont il a connaissance, sans délai et au plus tard dans les quinze jours suivant la réception de l'information ;

              2° Tout effet indésirable non grave suspecté d'être dû aux allergènes qu'il a préparés et délivrés, dont il a connaissance, et ce dans les quatre-vingt-dix jours suivant la réception de l'information.

              Le titulaire d'une autorisation prévue à l'article L. 4211-6 transmet au directeur général de l'Agence, annuellement et immédiatement sur demande, un rapport présentant la synthèse des informations relatives aux effets indésirables qu'il a déclarés ou qui lui ont été signalés et de toutes les informations utiles à l'évaluation des risques et des bénéfices liés à l'emploi des produits qu'il utilise.

            • Les établissements pharmaceutiques y compris ceux gérés par les établissements publics de santé mentionnés aux articles R. 5124-68 à R. 5124-73 pour leur activité de réalisation, de préparation hospitalière et de préparation magistrale sont soumis aux dispositions des articles R. 5121-162, R. 5121-163 à l'exclusion du 4°, R. 5121-164 à l'exclusion des 3° et 5° et R. 5121-165.

              Ils déclarent, par voie électronique, à la base de données européenne " Eudravigilance " :

              1° Tout effet indésirable grave suspecté d'être dû aux préparations hospitalières et magistrales qu'ils réalisent, dont ils ont connaissance, sans délai et au plus tard dans les quinze jours suivant la réception de l'information ;

              2° Tout effet indésirable non grave suspecté d'être dû aux préparations hospitalières et magistrales qu'ils réalisent, dont ils ont connaissance, et ce dans les quatre-vingt-dix jours suivant la réception de l'information.

              Ils transmettent au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, annuellement et immédiatement sur demande un rapport présentant la synthèse des informations relatives aux effets indésirables qu'ils ont déclarés ou qui leur ont été signalés, et de toutes les informations utiles à l'évaluation des risques et des bénéfices liés à l'emploi de ces préparations.

            • Les pharmacies à usage intérieur mentionnées à l'article L. 5126-1 transmettent au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, immédiatement sur demande, un rapport présentant la synthèse des informations relatives aux effets indésirables qu'elles ont déclarés ou qui leur ont été signalés et de toutes les informations utiles à l'évaluation des risques et des bénéfices liés à l'emploi des préparations hospitalières et des préparations magistrales qu'elles réalisent ou qu'elles font effectuer en sous-traitance.

          • La présente sous-section s'applique aux études de sécurité post-autorisation ayant un caractère non interventionnel au sens de l'article R. 1121-2, qui donnent lieu à la collecte d'informations de sécurité auprès de patients ou de professionnels de santé.

            Ces études sont réalisées sous la responsabilité du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, mentionnée à l'article L. 5121-8, qui en assure la gestion et vérifie que son financement est prévu.

            Ces études peuvent également être réalisées, pour le compte de ce titulaire et sous sa responsabilité, par une autre entreprise ou un autre organisme.

            Les modalités de réalisation de ces études ne doivent en aucun cas promouvoir l'utilisation du médicament.

          • Le présent article s'applique aux études de sécurité post-autorisation mentionnées à l'article R. 5121-178 qui sont réalisées soit à titre volontaire par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché mentionnée à l'article L. 5121-8, soit à la demande des autorités nationales compétentes, soit pour respecter une obligation imposée en application des articles R. 5121-36-1 et R. 5121-37-3.

            Le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé peut exiger du titulaire de l'autorisation prévue à l'article L. 5121-8, qu'il lui soumette, ainsi qu'aux autorités compétentes des Etats membres dans lesquels l'étude est menée, le protocole et les rapports sur l'état d'avancement de l'étude.

            Le titulaire de l'autorisation prévue à l'article L. 5121-8 envoie le rapport final aux autorités compétentes des Etats membres dans lesquels l'étude a été réalisée dans un délai d'un an à compter de la fin de la collecte des données.

            Pendant la réalisation de l'étude, le titulaire de l'autorisation prévue à l'article L. 5121-8 supervise les données produites et examine leur incidence sur le rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament.

            Le titulaire transmet aux autorités compétentes des Etats membres dans lesquels le médicament a été autorisé et, le cas échéant, au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, toute nouvelle information susceptible d'influencer l'évaluation du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament, conformément aux dispositions de l'article R. 5121-37-1.

          • I.-Le présent article s'applique aux études post-autorisation mentionnées à l'article R. 5121-178 qui sont réalisées par le titulaire de l'autorisation mentionnée à l'article L. 5121-8 pour respecter une obligation imposée en application des articles R. 5121-36-1 et R. 5121-37-3.

            II.-Avant la réalisation d'une étude, le titulaire de l'autorisation prévue à l'article L. 5121-8 soumet un projet de protocole au comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance mentionné à l'article 56 du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004. Le projet de protocole est soumis au seul directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé dans le cas où la réalisation de l'étude est effectuée sur la demande de cette autorité exclusivement en France.

            Le comité précité ou le directeur général de l'agence fait part dans un délai de soixante jours à compter de la soumission du projet de protocole et par lettre écrite au titulaire, de sa décision, selon le cas :

            1° D'approuver le projet de protocole ;

            2° De rejeter le protocole de manière circonstanciée et motivée par l'un des motifs ou les motifs suivants :

            a) La conduite de l'étude promeut l'usage du médicament ;

            b) La méthodologie de l'étude ne permet pas d'atteindre les objectifs qu'elle poursuit ;

            3° De requalifier l'étude comme recherche biomédicale.

            L'étude ne peut débuter qu'à compter de l'approbation écrite du comité précité ou lorsque l'étude est exclusivement réalisée en France, de l'approbation du directeur général de l'agence.

            Lorsque le protocole a été approuvé par le comité précité conformément au 1°, le titulaire de l'autorisation prévue à l'article L. 5121-8 transmet ce protocole ainsi que la décision d'approbation aux autorités compétentes des Etats membres dans lesquels l'étude sera réalisée.

            III.-Au cours de l'étude, le titulaire de l'autorisation prévue à l'article L. 5121-8 soumet, pour approbation, toute modification substantielle du protocole, au comité précité ou, lorsque l'étude est réalisée exclusivement en France, au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, avant sa mise en œuvre.

            Après l'évaluation de ces modifications, le comité ou le directeur général de l'agence informe le titulaire de son approbation ou de son objection.

            Lorsque la décision est issue du comité, le titulaire la communique aux Etats membres dans lesquels l'étude est réalisée.

            IV.-A l'issue de l'étude, le titulaire de l'autorisation prévue à l'article L. 5121-8 soumet un rapport final accompagné d'un résumé des résultats de l'étude par voie électronique, au comité précité, ou, le cas échant, au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, dans un délai d'un an à compter de la fin de la collecte des données, sauf si une dérogation lui a été octroyée.

          • Une décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé définit les principes des bonnes pratiques de pharmacovigilance auxquels sont soumis les intervenants du système national de pharmacovigilance mentionnés à l'article R. 5121-153. Cette décision fixe en outre les modalités de recueil, de vérification et d'évaluation des informations mentionnées à l'article R. 5121-151. Elle est publiée sur le site internet de l'agence.