La documentation sur l'innocuité doit mettre en évidence :

1. L'éventuelle toxicité du médicament et ses effets dangereux ou indésirables dans les conditions d'emploi prévues chez l'animal ; ceux-ci devant être estimés en fonction de la gravité de l'état pathologique ;

2. Les éventuels effets indésirables sur l'homme associés aux résidus du médicament vétérinaire contenus dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités et les inconvénients de ces résidus pour la transformation industrielle des denrées alimentaires ;

3. Les dangers éventuels pour l'homme associés à une exposition au médicament notamment lors de l'administration à l'animal ;

4. Les risques éventuels auxquels l'emploi du médicament expose l'environnement.

Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et des tests statistiques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats. En outre, il est nécessaire d'éclairer les cliniciens sur la possibilité d'utiliser le produit en thérapeutique et sur les dangers liés à son emploi.

Dans certains cas, il peut être nécessaire d'étudier les métabolites du composé parental si ceux-ci représentent les résidus en question.

Lorsqu'un excipient est utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique, il doit être considéré comme un principe actif.

Les études pharmacologiques sont d'une importance primordiale, car elles permettent de mettre à jour les mécanismes responsables de l'effet thérapeutique du médicament ; c'est pourquoi ces études réalisées chez les animaux de laboratoire et chez les espèces de destination doivent être incluses dans la troisième partie prévue dans le présent titre.

Cependant, les études pharmacologiques peuvent également participer à l'élucidation des phénomènes toxicologiques. En outre, les effets pharmacologiques qui apparaissent en l'absence de réponse toxique, ou à une dose inférieure à la dose toxique doivent être pris en compte lors de l'appréciation de l'innocuité d'un médicament.

C'est pourquoi, la documentation relative à l'innocuité doit toujours être précédée d'une description détaillée des recherches pharmacologiques pratiquées sur des animaux de laboratoire et de toutes les observations pertinentes effectuées au cours des études cliniques portant sur l'animal de destination.

3.1. Toxicité par administration unique.

Les études de toxicité par administration unique peuvent être utilisées pour prévoir :

les effets éventuels d'un surdosage aigu sur les espèces de destination ;

les effets éventuels d'une administration accidentelle à l'homme ;

les doses qu'il peut être utile d'employer dans les études de toxicité par administration réitérée.

Les études de toxicité par administration unique doivent renseigner sur les effets de toxicité aiguë de la substance ainsi que sur la durée précédant l'apparition des signes de toxicité et la durée nécessaire à la rémission de ces signes.

Ces études doivent normalement être effectuées sur deux espèces de mammifères au moins. L'une des espèces de mammifères peut, s'il y a lieu, être remplacée par l'espèce animale à laquelle le médicament est destiné. Au moins deux voies d'administration différentes doivent normalement être étudiées, l'une d'elles devant être identique ou équivalente à celle préconisée pour l'animal de destination. S'il est prévu que l'homme peut être exposé à des quantités non négligeables du médicament, par exemple par inhalation ou par contact avec la peau, les voies d'administration en cause doivent être étudiées.

De nouveaux protocoles d'essai de toxicité par administration unique visant à réduire le nombre d'animaux utilisés et les souffrances auxquelles ils sont exposés sont constamment développés. Les études pratiquées selon ces nouvelles procédures sont acceptées pourvu qu'elles soient validées d'une manière appropriée, de même que les études pratiquées conformément à des lignes directrices établies et reconnues à l'échelon international.

Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l'association de substances actives et d'établir les conditions d'apparition de ces altérations en fonction de la posologie.

Dans le cas de substances ou de médicaments exclusivement destinés à des animaux qui ne produisent pas de denrées alimentaires pour la consommation humaine, il suffit normalement d'effectuer une étude de toxicité par administration réitérée sur une espèce animale de laboratoire. Cette étude peut être remplacée par une étude portant sur l'animal de destination. Le choix du rythme et de la voie d'administration ainsi que de la durée de l'étude doit tenir compte des conditions d'utilisation clinique proposées. La personne qui dirige et surveille la réalisation des essais doit justifier l'étendue et la durée des essais ainsi que les doses choisies.

Dans le cas de substances ou de médicaments destinés à des animaux produisant des denrées alimentaires, l'étude doit être pratiquée sur deux espèces, au moins, dont l'une ne doit pas appartenir à l'ordre des rongeurs. La personne qui dirige et surveille la réalisation des essais doit justifier le choix des espèces en tenant compte de l'état des connaissances scientifiques relatives au métabolisme du produit chez l'animal et chez l'homme. La substance soumise à l'essai doit être administrée par voie orale. La durée de l'essai doit être de quatre-vingt-dix jours au minimum. La personne qui dirige et surveille la réalisation des essais doit clairement indiquer les raisons du choix du mode et du rythme des administrations ainsi que de la durée des essais.

La dose la plus élevée doit normalement être choisie de façon à faire apparaître les effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicité.

L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuves fonctionnelles, particulièrement celles qui se rapportent aux organes excréteurs, ainsi que sur la base des comptes-rendus nécropsiques accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent. Le type et l'étendue de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de l'espèce animale utilisée et de l'état des connaissances scientifiques.

Dans les cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions du présent arrêté, les essais par administration réitérée peuvent, sur justification de la personne qui dirige et surveille la réalisation des essais, être simplifiés d'une manière adéquate, sauf dans le cas où l'examen des toxicités aiguë et subaiguë a révélé des phénomènes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux.

Il convient de fournir une description détaillée de tous les signes d'intolérance observés au cours des études pratiquées chez l'animal de destination en conformité avec les exigences énoncées dans la troisième partie, chapitre Ier, section B, du présent titre. Les études effectuées, les doses pour lesquelles il se manifeste une intolérance et les espèces et races en cause doivent être identifiées. Toute altération physiologique imprévue doit également faire l'objet d'une description détaillée.

3.4.1. Etude des effets au niveau de la reproduction.

Cette étude a pour objet d'identifier des altérations possibles de la fonction reproductrice mâle ou femelle ou des effets néfastes pour la descendance dus à l'administration du médicament ou de la substance à l'étude.

Dans le cas de substances ou de médicaments destinés à des animaux produisant des denrées alimentaires, l'étude des conséquences sur la reproduction doit être pratiquée sur une espèce au moins, appartenant généralement à l'ordre des rongeurs, et porter sur deux générations. La substance ou le médicament à l'étude est administré à des animaux mâles et femelles à des intervalles de temps déterminés précédant l'accouplement. L'administration doit être poursuivie jusqu'au sevrage des animaux de la génération F 2. Il convient d'utiliser au moins trois doses différentes. La dose la plus élevée doit normalement être choisie de façon à faire apparaître des effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicité.

L'appréciation des effets sur la reproduction est faite sur la base de l'examen de la fécondité, de la gestation et du comportement maternel ; l'allaitement, la croissance et le développement sont observés chez les animaux de génération F 1 de la conception à la maturité ; le développement des animaux de génération F 2 est étudié jusqu'au sevrage.

3.4.2. Etude des effets embryotoxiques et foetotoxiques, y compris la tératogénicité.

Dans le cas de substances ou de médicaments destinés aux animaux producteurs d'aliments, des études des effets embryotoxiques/foetotoxiques, dont la tératogénicité, doivent être effectuées. Ces études seront menées sur au moins deux espèces de mammifères, généralement un rongeur et le lapin. Les détails de l'expérimentation (nombre d'animaux, doses, heure d'administration et critères d'évaluation des résultats) dépendront de l'état des connaissances scientifiques à la date où la demande est déposée et du degré de signification statistique que les résultats doivent atteindre. Les études mentionnées aux paragraphes 3.4.1 et 3.4.2 peuvent être menées sur les mêmes lots de rongeurs.

Dans le cas de substances ou médicaments non destinés à des animaux producteurs d'aliments, une étude des effets embryotoxiques/foetotoxiques, y compris la tératogénicité, sera exigée sur au moins une espèce, qui peut être l'animal de destination si le produit est destiné à des animaux susceptibles d'être utilisés pour la reproduction.

L'épreuve de mutagénicité est destinée à apprécier s'il est possible qu'un produit induise des altérations du matériel génétique.

Il convient d'évaluer les propriétés mutagènes éventuelles de toute nouvelle substance destinée à être utilisée dans des médicaments vétérinaires.

Le nombre et le type d'examens ainsi que les critères appliqués à l'appréciation de leurs résultats dépendront de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier.

Des études de carcinogénicité à long terme seront généralement requises pour les substances auxquelles seront exposés des êtres humains, dans le cas où :

ces substances présentent une analogie chimique étroite avec un agent cancérogène connu ;

il est apparu, lors de l'étude des effets mutagènes, qu'un effet cancérogène est à craindre ;

ces substances ont induit l'apparition de manifestations suspectes lors de l'étude de la toxicité.

La conception et l'appréciation des résultats des études de carcinogénicité doivent tenir compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier.

Dans le cas où un médicament est destiné à un usage topique, la résorption doit être étudiée chez l'animal de destination. S'il est prouvé que la résorption est négligeable, les essais de toxicité par administration réitérée, les essais de toxicité sur la fonction reproductrice et les essais de carcinogénicité peuvent être supprimés, sauf dans le cas où :

il est prévu dans les conditions d'emploi recommandées que le médicament doit être administré par la voie orale,

ou si

le médicament peut passer dans un produit alimentaire provenant de l'animal traité (préparations intramammaires).

Lorsque les effets observés chez l'animal au cours des études de toxicité par administration réitérée comprennent des altérations du poids et/ou des propriétés histologiques des organes lymphoïdes et des transformations cellulaires des tissus lymphoïdes (moelle osseuse ou leucocytes du sang périphérique), il incombe à la personne qui dirige et surveille la réalisation des essais d'apprécier la nécessité d'effectuer des travaux complémentaires sur les actions du produit sur le système immunitaire.

L'élaboration de ce type d'études et l'appréciation des résultats doivent tenir compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier.

4.2. Propriétés microbiologiques des résidus.

4.2.1. Effets éventuels sur la flore intestinale humaine.

Il convient d'étudier le risque microbiologique auquel les résidus de produits antimicrobiens exposent la flore intestinale humaine en tenant compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier.

4.2.2. Effets éventuels sur les micro-organismes utilisés dans la transformation industrielle des denrées alimentaires.

Dans certains cas, il peut être nécessaire de procéder à des expériences visant à déterminer si les résidus présentent des inconvénients d'ordre technologique pour la transformation industrielle des denrées alimentaires.

4.3. Observations chez l'homme.

Le dossier doit comporter des renseignements indiquant si les constituants du médicament vétérinaire sont employés comme médicament en médecine humaine ; si tel est le cas, tous les effets constatés (y compris les effets secondaires) sur l'homme et leur cause doivent être mentionnés dans la mesure où ils peuvent avoir de l'importance pour l'évaluation du médicament vétérinaire, le cas échéant, à la lumière d'essais ou de documents bibliographiques ; lorsque des substances contenues dans le médicament vétérinaire ne sont pas ou ne sont plus employées comme médicament en médecine humaine, il convient d'en donner les raisons.

5.1. L'étude de l'écotoxicité d'un médicament vétérinaire a comme double objectif d'évaluer ses effets nocifs potentiels sur l'environnement et de rechercher toutes les précautions d'emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques.

5.2. Il est obligatoire d'effectuer une évaluation de l'écotoxicité pour toute demande d'autorisation de mise sur le marché relative à un médicament vétérinaire autre que les demandes déposées conformément aux dispositions de l'article 5, deuxième alinéa, point 10, de la directive n° 81/851/C.E.E., modifiée par la directive n° 90/676/C.E.E.

5.3. Cette évaluation doit normalement être réalisée en deux étapes. Lors de la première étape, la personne qui dirige et surveille la réalisation des essais doit estimer l'importance probable de l'exposition de l'environnement au produit, à ses principes actifs ou à ses métabolites significatifs en tenant compte :

des espèces de destination et du mode d'emploi proposé (par exemple traitement collectif ou individuel des animaux) ;

du mode d'administration, notamment de la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes ;

de l'excrétion éventuelle du produit, de ses principes actifs ou de ses métabolites significatifs dans l'environnement par le biais des animaux traités, de leur persistance dans les excrétions ;

de l'élimination des déchets ou des produits non utilisés.

5.4. Lors de la seconde étape, il incombe à la personne qui dirige et surveille la réalisation des essais de décider s'il est nécessaire d'effectuer des recherches complémentaires spécifiques sur les effets du produit sur des écosystèmes particuliers compte tenu de l'importance et de la durée de l'exposition de l'environnement au produit et des renseignements sur ses propriétés physiques, chimiques, pharmacologiques et/ou toxicologiques obtenus au cours des autres essais et épreuves exigés par le présent arrêté.

5.5. Des recherches complémentaires peuvent être nécessaires en ce qui concerne :

le devenir et le comportement dans le sol ;

le devenir et le comportement dans l'eau et dans l'air ;

les effets sur les organismes aquatiques ;

les effets sur d'autres organismes auxquels le médicament n'est pas destiné.

Ces recherches complémentaires portant, selon le cas, sur le médicament vétérinaire et/ou la ou les substances actives et/ou les métabolites excrétés, doivent être effectuées à l'aide des méthodes décrites à l'annexe V de la directive n° 67/548/C.E.E. du conseil, modifiée par la directive n° 91/632/C.E.E. de la commission, ou, lorsque les méthodes précitées ne sont pas adaptées, à l'aide d'autres méthodes reconnues à l'échelon international. Le nombre d'essais réalisés, les types d'essais choisis et les critères d'appréciation des résultats dépendent de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier.

Il convient de fournir la description détaillée de la substance faisant l'objet de l'étude comprenant :

la dénomination commune internationale (D.C.I.) ;

- la dénomination de l'International Union of Pure and Applied Chemistry Name (I.U.P.A.C.) ;

- le numéro du Chemical Abstract Service (C.A.S.) ;

- la classification thérapeutique et pharmacologique ;

- les synonymes et abréviations ;

- la formule structurale ;

- la formule moléculaire ;

- le poids moléculaire ;

- le degré de pureté ;

- la composition qualitative et quantitative des impuretés ;

- la description des propriétés physiques ;

- le point de fusion ;

- le point d'ébullition ;

- la pression de vapeur ;

- la solubilité dans l'eau et dans les solvants organiques exprimée en g/l, en indiquant la température ;

- la densité relative ;

- l'indice de réfraction, le pouvoir rotatoire, etc.

a) Un plan expérimental détaillé avec la justification de la suppression éventuelle de certains essais prévus ci-dessus, une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés, en précisant l'espèce, la race et la souche des animaux et, si possible, leur nombre et les conditions d'hébergement et d'alimentation adoptées, en mentionnant, entre autres, s'ils sont exempts d'organismes pathogènes spécifiés (S.P.F.) ;

b) Tous les résultats obtenus, favorables et défavorables. Les données originales sont détaillées de façon à permettre l'appréciation critique des résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur. A titre d'explication, les résultats peuvent être accompagnés d'exemples ;

c) Une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle est prévue par le protocole d'essai ou lorsque la variabilité de ces résultats l'impose ;

d) Une discussion objective des résultats aboutissant à des conclusions relatives à l'innocuité du produit, en particulier les marges de sécurité chez l'animal soumis à l'essai et l'animal de destination, les effets secondaires possibles, le domaine d'utilisation, les doses actives et les incompatibilités éventuelles ;

e) Une description détaillée et une discussion approfondie des résultats de l'étude portant sur l'innocuité des résidus dans les denrées alimentaires et de leur pertinence pour l'appréciation des dangers que présentent ces résidus pour l'homme. Cette discussion doit être suivie de propositions visant à garantir que tout danger pour l'homme est écarté grâce à l'application de critères d'appréciation reconnus au plan international, comme la dose sans effet chez l'animal, et de propositions relatives à un facteur de sécurité et à la dose journalière acceptable (D.J.A.) ;

f) Une discussion approfondie de tous les dangers auxquels sont exposées les personnes chargées de la préparation et de l'administration du médicament aux animaux, suivie de propositions de mesures appropriées pour réduire ces dangers ;

g) Une discussion approfondie de tous les dangers possibles auxquels l'emploi du médicament dans les conditions proposées expose l'environnement, suivie de propositions de mesures appropriées pour réduire ces dangers ;

h) Tous les éléments nécessaires pour éclairer le mieux possible le clinicien sur l'utilité du produit proposé. La discussion sera complétée par des suggestions relatives aux effets secondaires et aux possibilités de traitement des intoxications aiguës chez l'animal de destination.

Le rapport d'expert final doit contenir une analyse critique détaillée de toute la documentation sur les essais d'innocuité rédigée à la lumière de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et accompagnée d'un résumé détaillé de tous les résultats des essais d'innocuité pertinents et de références bibliographiques exactes.

Pour l'application du présent arrêté, on entend par " résidus " tous les principes actifs ou leurs métabolites qui subsistent dans les viandes ou autres denrées alimentaires provenant de l'animal auquel le médicament en question a été administré.

L'étude des résidus a pour objet de déterminer, d'une part, si des résidus persistent dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités et, dans l'affirmative, dans quelle mesure et dans quelles conditions et, d'autre part, les délais d'attente qui doivent être respectés pour écarter tout risque pour la santé humaine et/ou inconvénient pour la transformation industrielle des produits alimentaires.

Pour apprécier le danger que présentent les résidus, il faut rechercher leur présence éventuelle chez les animaux traités dans les conditions d'utilisation conseillées et étudier leurs effets.

Dans le cas de médicaments vétérinaires destinés à des animaux qui produisent des denrées alimentaires, la documentation sur les résidus devra mettre en évidence :

1. Dans quelle mesure et pendant combien de temps les résidus de médicaments vétérinaires persistent dans les tissus des animaux traités ou dans les denrées alimentaires qui en proviennent ;

2. La possibilité de définir des délais d'attente réalistes, pouvant être respectés dans les conditions d'élevage utilisées et susceptibles d'écarter tout risque pour la santé du consommateur de denrées alimentaires provenant d'un animal traité ou inconvénient pour la transformation industrielle des denrées alimentaires ;

3. L'existence de méthodes de contrôle utilisables en routine, permettant de vérifier le respect du délai d'attente.

L'étude pharmacocinétique des résidus de médicaments vétérinaires a pour objet d'apprécier l'absorption, la distribution, la biotransformation et l'excrétion du produit chez l'espèce de destination.

Le produit fini, ou une préparation équivalente d'un point de vue biologique, est administré à l'espèce de destination à la dose maximale recommandée.

L'étendue de l'absorption du médicament en fonction du mode d'administration doit faire l'objet d'une description détaillée. S'il a été démontré que la résorption des produits destinés à une application topique est négligeable, des études complémentaires sur les résidus ne sont pas exigées.

La distribution du médicament dans le corps de l'animal de destination doit être décrite ; la possibilité de fixation aux protéines plasmatiques ou le passage dans le lait ou dans les oeufs ainsi que l'accumulation de composés lipophiles doivent être étudiés.

Les voies d'excrétion du produit par l'animal de destination doivent être décrites. Les principaux métabolites doivent être identifiés et caractérisés.

2.2. Déplétion des résidus.

Cette étude, qui consiste à mesurer la vitesse de déplétion des résidus chez l'animal de destination après la dernière administration du médicament, a pour objet de déterminer le délai d'attente.

La teneur en résidus doit être déterminée à des temps variés après la dernière administration du médicament à l'animal soumis à l'essai en appliquant des méthodes physiques, chimiques ou biologiques appropriées ; le mode opératoire ainsi que la fiabilité et la sensibilité de la méthode utilisée doivent être indiqués.

Il convient de proposer des méthodes analytiques réalisables au cours d'un examen de routine et dont le degré de sensibilité permet de détecter avec certitude tout dépassement des limites légalement autorisées de la teneur en résidus.

La méthode analytique proposée, qui doit être décrite en détail, doit être validée et suffisamment simple pour être utilisable dans des conditions normales de contrôle de routine des résidus.

Les caractéristiques suivantes de la méthode doivent être indiquées :

spécificité ;

exactitude, y compris la sensibilité ;

fidélité ;

limite de détection ;

limite de quantification ;

praticabilité et applicabilité dans des conditions normales de laboratoire ;

sensibilité aux interférences.

Le bien-fondé de l'utilisation de la méthode analytique proposée doit être apprécié à la lumière de l'état des connaissances scientifiques et techniques au moment du dépôt du dossier.

Il convient de fournir une description détaillée du médicament comprenant :

la composition ;

le degré de pureté ;

l'identification du lot ;

la relation avec le produit fini ;

l'activité spécifique et la pureté isotopique des substances marquées ;

la position des atomes marqués dans la molécule.

a) Un protocole d'essai détaillé justifiant toute suppression d'un quelconque des essais prévus ci-dessus, comportant une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés, et précisant l'espèce, la race et la souche des animaux et, si possible, leur nombre et les conditions d'hébergement et d'alimentation adoptées ;

b) Tous les résultats obtenus, favorables et défavorables. Les données originales doivent être suffisamment détaillées de façon à permettre l'appréciation critique des résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur. A titre d'explication, les résultats peuvent être accompagnés d'exemples ;

c) Une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle est prévue par le protocole d'essai ou lorsque la variabilité de ces résultats l'impose ;

d) Une discussion objective des résultats obtenus, suivie de propositions concernant des limites maximales de résidus pour les substances actives contenues dans le produit, en précisant le résidu marqueur et les tissus cibles concernés ; d'autres propositions doivent être formulées au sujet des délais d'attente nécessaires pour garantir que les denrées alimentaires provenant d'animaux traités ne contiennent pas de résidus susceptibles de constituer un danger pour le consommateur.

Le rapport d'expert final doit contenir une analyse critique détaillée de toute la documentation sur l'étude des résidus rédigée à la lumière de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier, accompagnée d'un résumé détaillé de tous les résultats d'analyse des résidus et de références bibliographiques exactes.

Cette étude doit être effectuée en suivant deux principes distincts.

D'une part, elle doit décrire de manière adéquate le mécanisme d'action et les effets pharmacologiques, en exprimant les résultats sous forme quantitative (courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en comparaison avec un produit dont l'activité est bien connue. Si un produit est présenté comme ayant une efficacité supérieure, la différence doit être démontrée et statistiquement significative.

D'autre part, la personne qui dirige et surveille la réalisation des essais doit fournir une appréciation pharmacologique globale du principe actif, en visant spécialement la possibilité d'effets secondaires. En général, il convient d'explorer les principales fonctions organiques.

Il incombe à la personne qui dirige et surveille la réalisation des essais d'étudier l'effet de la voie d'administration, de la forme galénique, etc., sur l'activité pharmacologique du principe actif.

Les recherches doivent être d'autant plus poussées que la dose recommandée se rapproche de la dose susceptible de produire des effets.

Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité et la personne qui dirige et surveille la réalisation des essais doit démontrer leur validité. Les données expérimentales sont présentées d'une manière claire et, pour certains types d'essais, leur signification statistique doit être fournie.

Sauf justification appropriée, toute modification quantitative des effets due à une administration réitérée doit également être étudiée.

Les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de données pharmacologiques, soit d'indications cliniques. Dans le premier cas, les études de pharmacodynamie et/ou de pharmacocinétique doivent mettre en lumière les intéractions qui permettent de préconiser l'association pour l'usage clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il convient de rechercher si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et de contrôler au minimum l'importance des effets secondaires. Si une association renferme une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l'objet d'une étude approfondie préalable.

Pour les nouveaux principes actifs, il est souvent utile dans le cadre clinique de disposer des données pharmacocinétiques fondamentales.

Les objectifs des études pharmacocinétiques peuvent être classés selon leur appartenance à deux principaux domaines :

i) Les études pharmacocinétiques descriptives qui permettent l'évaluation de paramètres fondamentaux tels que la clairance corporelle, le ou les volumes de distribution, le temps moyen de résidence, etc. ;

ii) L'utilisation de ces paramètres pour étudier la relation entre la posologie, la concentration dans le plasma et dans les tissus et les effets pharmacologiques, thérapeutiques ou toxiques.

Les études pharmacocinétiques réalisées chez l'animal de destination sont en règle générale nécessaires pour utiliser les médicaments avec un maximum d'efficacité et de sécurité. Ces études sont particulièrement utiles pour aider le clinicien à établir les modalités d'emploi (voie et site d'administration, posologie, fréquence et nombre des administrations, etc.) et à l'adapter à certains paramètres de la population (par exemple l'âge, la maladie). Chez certains animaux, ces études sont plus efficaces que les études classiques par titration et, d'une manière générale, elles fournissent davantage d'informations.

Dans le cas d'associations nouvelles de médicaments déjà connus et étudiés selon les dispositions du présent arrêté, les recherches pharmacocinétiques concernant l'association fixe ne sont pas exigées s'il peut être démontré que l'administration des principes actifs sous la forme d'une association fixe ne modifie pas leurs propriétés pharmacocinétiques.

Biodisponibilité/bioéquivalence

Il convient d'évaluer la biodisponibilité pour déterminer la bioéquivalence :

lorsqu'une nouvelle formulation d'un médicament est comparée à une formulation existante ;

lorsqu'une nouvelle méthode ou une nouvelle voie d'administration est comparée avec celle qui est déjà établie ;

dans tous les cas mentionnés à l'article 5, second alinéa, point 10, i) et iii), de la directive n° 81/851/C.E.E., modifiée par la directive n° 90/676/C.E.E..