Par " description qualitative " de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description :

- du ou des principes actifs ;

- du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature et quelle que soit la quantité mise en oeuvre, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, correcteurs du goût, aromatisants, etc. ;

- des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être ingérés ou plus généralement administrés à l'animal tels que capsules, gélules, etc.

Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le conditionnement primaire et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les dispositifs avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.

2. La désignation des différents composants du médicament doit être exprimée en termes usuels, c'est-à-dire que sont utilisées, sans préjudice des dispositions fixées par voie réglementaire :

- pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la Pharmacopée française lorsque les fabrications sont exécutées sur le territoire national, obligatoirement la dénomination principale retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite Pharmacopée ;

- pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé (O.M.S.), pouvant être accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte ; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles ;

- pour les matières colorantes, la désignation par le numéro " E " qui leur est affecté par la directive n° 78/25/C.E.E. du Conseil du 12 décembre 1977 relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration.

3.1. Pour donner la " composition quantitative " de tous les composants du médicament, il faut selon la forme pharmaceutique préciser :

pour les principes actifs, le poids ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de poids ou de volume.

Les unités d'activité biologique sont utilisées pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est utilisée. Les unités d'activité biologique qui n'ont fait l'objet d'aucune publication sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance.

Chaque fois que possible, l'activité biologique par unité de poids est indiquée :

pour les constituants de l'excipient, le poids ou le volume de chacun d'eux.

Ces indications sont complétées :

pour les préparations injectables par le poids ou le nombre d'unités d'activité biologique de chaque principe actif contenu dans le conditionnement primaire, compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution ;

pour les médicaments devant être administrés par goutte, par le poids ou le nombre d'unités d'activité biologique de chaque principe actif contenu dans le nombre de gouttes correspondant à 1 millilitre ou à 1 gramme de préparation ;

pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques destinés à être administrés selon des mesures, par le poids ou le nombre d'unités d'activité biologique de chaque principe actif par mesure.

3.2. Les principes actifs à l'état de composés ou de dérivés sont désignés quantitativement par leur poids global et, si nécessaire ou significatif, par le poids de la ou des fractions actives de la molécule.

3.3. Pour les médicaments contenant un principe actif qui fait l'objet d'une première demande d'autorisation de mise sur le marché dans l'Union européenne, la composition quantitative d'un principe actif qui est un sel ou un hydrate doit être systématiquement exprimée en fonction du poids de la fraction ou des fractions actives de la molécule.

Le choix de la composition, des constituants et du conditionnement primaire, de même que la fonction des excipients dans le produit fini doivent être expliqués et justifiés par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués.

Certains contrôles des caractères généraux d'un produit figurent obligatoirement parmi les essais du produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois qu'il y a lieu, sur la détermination des poids moyens et des écarts maximaux, sur les caractères pharmacotechniques ou microbiologiques, sur les caractères organoleptiques et sur les caractères physiques tels que densité, pH, indice de réfraction, etc. Pour chacun de ces caractères, des normes et limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur sauf si elles sont définies par la Pharmacopée.

Les conditions de l'expérience, le cas échéant l'appareillage et le matériel utilisés et les normes sont décrits avec précision, s'ils ne figurent pas à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à la Pharmacopée d'un Etat membre ; il en est de même dans le cas où les méthodes prévues par lesdites Pharmacopées ne sont pas applicables.

En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale, sont soumises à des études in vitro de la libération, de la vitesse de dissolution du ou des principes actifs ; ces études sont effectuées également en cas d'administration par une autre voie, si les autorités compétentes l'estiment nécessaire.

L'identification et le dosage du ou des principes actifs seront réalisés soit sur un échantillon moyen représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément.

Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur de principe actif ne peuvent dépasser + ou 5 p. 100 dans le produit fini, au moment de la fabrication.

Sur la base des essais de stabilité, le fabricant doit proposer et justifier les limites maximales de tolérance en teneur de principes actifs dans le produit fini valables jusqu'à la fin de la période de validité proposée.

Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de principes actifs, nombreux ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu'un ou plusieurs principes actifs ne soient pas dosés dans le produit fini à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication ; cette dérogation ne peut pas être étendue à l'identification desdites substances. Cette technique simplifiée est alors complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité aux spécifications du médicament commercialisé.

Un essai d'activité biologique in vitro ou in vivo est obligatoire lorsque les méthodes physico-chimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai comprendra des standards de référence et une analyse statistique permettant la détermination des intervalles de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le procédé de fabrication.

Lorsque les indications fournies au paragraphe B font apparaître un surdosage important en principe actif pour la fabrication du médicament, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l'étude chimique, voire toxico-pharmacologique de l'altération subie par cette substance, avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation.

Pour autant que cela soit nécessaire, les constituants de l'excipient font, au minimum, l'objet d'une identification.

La technique présentée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier qu'ils figurent sur la liste annexée à la directive n° 78/25/C.E.E. visée ci dessus.

Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et d'un essai limite inférieur les agents conservateurs et d'un essai limite supérieur tout autre constituant de l'excipient susceptible d'avoir une action défavorable sur les fonctions organiques ; l'excipient fait obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et d'un essai limite inférieur s'il est susceptible d'avoir une action sur la biodisponibilité d'une substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d'autres essais appropriés.

Indépendamment des essais d'innocuité présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le marché, des essais d'innocuité tels que des contrôles de stérilité, d'endotoxine bactérienne, de pyrogénicité et de tolérance locale sur l'animal figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit.

Comme dans tout travail scientifique, le dossier relatif aux essais d'innocuité doit comprendre une introduction permettant de situer le sujet, accompagnée de toutes les données bibliographiques utiles, et comporter les informations suivantes :

Comme dans tout travail scientifique, le dossier relatif aux résidus doit comprendre une introduction permettant de situer le sujet, accompagnée de toutes les données bibliographiques utiles et comporter les informations suivantes :

Cette étude doit être effectuée chez toutes les espèces animales auxquelles le médicament est destiné. Elle a pour objet de réaliser des essais de tolérance locale et générale permettant de fixer une dose maximale tolérée suffisamment importante pour établir une marge de sécurité adéquate et de décrire les symptômes cliniques d'intolérance par la ou les voies d'administration recommandées dans la mesure où ils peuvent être observés en augmentant la dose thérapeutique et/ou la durée du traitement. Le protocole des expérimentations doit comprendre un maximum de précisions sur les effets pharmacologiques attendus et les effets indésirables, ceux-ci devant être estimés en tenant compte du prix unitaire des animaux utilisés, qui peut être très élevé.

Le médicament est administré au moins par la voie d'administration recommandée.

Il y a lieu de fournir des données relatives à l'apparition d'organismes résistants dans le cas de médicaments utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies infectieuses ou d'infestations parasitaires atteignant les animaux.

Les essais cliniques ont pour but de démontrer ou de mettre en évidence l'effet du médicament vétérinaire administré à la dose recommandée, de préciser ses indications et contre-indications en fonction de l'espèce, de l'âge, de la race et du sexe, de ses modalités d'emploi, de ses effets secondaires éventuels et de son innocuité dans les conditions normales d'emploi.

Sauf justification, les essais cliniques doivent être conduits en utilisant des animaux témoins (essais cliniques contrôlés). Il y a lieu de comparer l'effet thérapeutique obtenu avec celui d'un placebo ou avec une absence de traitement et/ou avec l'effet d'un médicament autorisé déjà utilisé et dont l'effet thérapeutique est connu. Tous les résultats obtenus, qu'ils soient positifs ou négatifs, doivent être indiqués.

Les méthodes utilisées pour établir le diagnostic doivent être précisées. Les résultats doivent être présentés en ayant recours à des critères cliniques quantitatifs ou conventionnels. Des méthodes statistiques appropriées doivent être utilisées et justifiées.

Dans le cas d'un médicament vétérinaire principalement destiné à être utilisé pour améliorer les performances zootechniques, il convient d'accorder une attention particulière :

à l'augmentation de production de la denrée d'origine animale ;

à la qualité du produit d'origine animale (qualités organoleptique, nutritionnelle, hygiénique et technologique) ;

à l'efficacité alimentaire et à la croissance de l'animal ;

à l'état de santé général de l'animal.

Les données expérimentales doivent être confirmées par des données obtenues dans les conditions d'utilisation.

Lorsque, pour certaines indications thérapeutiques, le demandeur peut démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'effet thérapeutique parce que :

a) Les indications prévues pour le médicament en question se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir des renseignements complets ;

b) L'état d'avancement de la science ne permet pas de donner des renseignements complets,

la demande d'autorisation de mise sur le marché :

a) Mentionne que le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription vétérinaire et, le cas échéant, son administration ne peut se faire que sous contrôle vétérinaire strict ;

b) Précise que la notice et toute information sur le médicament attirent l'attention du vétérinaire sur le fait que, sous certains aspects, les renseignements existants sur le médicament en question sont encore incomplets.

Tous les essais cliniques vétérinaires doivent être effectués en suivant un plan expérimental détaillé, qui a fait l'objet d'une réflexion approfondie. Ce plan doit être consigné par écrit avant le début de l'essai. Le bien-être des animaux soumis à l'essai doit faire l'objet d'un contrôle vétérinaire et doit être pris en compte dans l'élaboration de tout plan expérimental ainsi que pendant toute la conduite des essais.

Des procédures écrites, établies au préalable et appliquées d'une manière systématique à l'organisation et à la conduite de l'essai, à la collecte des données, à la documentation et à la vérification des essais cliniques, sont exigées.

Avant le début de l'essai et après qu'il a pris connaissance des modalités de celui-ci, le propriétaire des animaux utilisés pendant l'essai donne un accord écrit et documenté. Le propriétaire de l'animal doit notamment recevoir des informations écrites sur les conséquences que peut avoir la participation à l'essai, notamment sur la manière d'éliminer ultérieurement l'animal traité ou sur le prélèvement de denrées alimentaires provenant de cet animal. Une copie de cette notification, contresignée et datée par le propriétaire de l'animal, doit être jointe à la documentation de l'essai.

Il convient de fournir dans la mesure du possible des renseignements concernant les résultats :

a) Des essais démontrant les actions pharmacologiques ;

b) Des essais démontrant les mécanismes pharmacologiques responsables de l'effet thérapeutique ;

c) Des essais démontrant les principaux processus pharmacocinétiques.

Tout résultat inattendu apparaissant au cours de l'essai doit faire l'objet d'une description détaillée.

En outre, toutes les études précliniques doivent comprendre les renseignements suivants :

a) Un résumé ;

b) Un plan expérimental détaillé avec une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés en précisant le nombre, l'espèce, l'âge, le poids, le sexe, la race ou la souche des animaux, l'identification des animaux, la dose et la voie d'administration ainsi que la programmation des administrations ;

c) Une analyse statistique des résultats, le cas échéant ;

d) Une discussion objective des résultats aboutissant à des conclusions sur l'innocuité et l'efficacité du médicament.

Si une partie ou l'ensemble de ces données fait défaut, une justification doit être fournie.

Tous les renseignements doivent être fournis par chacune des personnes qui dirigent et surveillent la réalisation des essais au moyen de fiches d'observations cliniques, individuelles pour les traitements individuels et collectives pour les traitements collectifs.

Les renseignements fournis sont présentés comme suit :

a) Nom, adresse, fonction et titres de la personne qui dirige et surveille la réalisation de l'essai ;

b) Lieu et date du traitement effectué ; nom et adresse du propriétaire des animaux ;

c) Description détaillée du protocole d'essai comprenant une description des méthodes utilisées, y compris pour la randomisation et les essais en aveugle, et précisant la voie d'administration, le rythme des administrations, la posologie, l'identification, l'espèce, la race ou la souche, l'âge, le poids, le sexe et l'état physiologique des animaux soumis à l'essai ;

d) Mode d'élevage et d'alimentation, avec indication de la composition des aliments et de la nature et de la quantité de tous les additifs que contiennent les aliments ;

e) Anamnèse aussi complète que possible, apparition et évolution de toute maladie intercurrente ;

f) Diagnostic et moyens mis en oeuvre pour l'établir ;

g) Symptômes et gravité de la maladie, si possible selon des critères conventionnels (système de croix, etc.) ;

h) Identification précise de la formulation utilisée pour l'essai clinique ;

i) Posologie du médicament, mode, voie et fréquence d'administration et, le cas échéant, précautions prises lors de l'administration (durée d'injection, etc.) ;

j) Durée du traitement et période d'observation subséquente ;

k) Toutes précisions sur les médicaments autres que le médicament à l'étude administrés au cours de la période d'examen, soit préalablement, soit simultanément, et, dans ce cas, sur les interactions constatées ;

l) Tous les résultats des essais cliniques (y compris les résultats défavorables ou négatifs) avec mention complète des observations cliniques et des résultats des tests objectifs d'activité (analyses de laboratoire, épreuves fonctionnelles) nécessaires à l'appréciation de la demande, les méthodes suivies doivent être indiquées ainsi que la signification des divers écarts observés (par exemple, variabilité de la méthode, variabilité individuelle, influence du traitement) ; la mise en lumière de l'effet pharmacodynamique chez l'animal ne suffit pas à elle seule à justifier des conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique ;

m) Toute information sur les effets inattendus constatés, nocifs ou non, ainsi que les mesures prises en conséquence ; la relation de cause à effet doit être étudiée si possible ;

n) Incidence sur les performances des animaux (par exemple :

ponte, lactation, fécondité) ;

o) Effets sur la qualité des denrées alimentaires provenant des animaux traités, en particulier dans le cas des médicaments destinés à être utilisés pour améliorer les performances zootechniques ;

p) Conclusion sur chaque cas particulier ou, pour les traitements collectifs, sur chaque cas collectif.

Si un ou plusieurs des renseignements mentionnés sous a) à p) font défaut, une justification doit être fournie.

La personne responsable de la mise sur le marché du médicament vétérinaire doit prendre toutes les dispositions nécessaires pour garantir que les documents originaux ayant servi de base aux renseignements fournis seront conservés pendant au moins cinq ans après que le médicament n'est plus autorisé.

Les observations cliniques doivent être résumées en récapitulant les essais et leurs résultats, et en indiquant notamment :

a) Le nombre de témoins, le nombre d'animaux traités individuellement ou collectivement, avec répartition par espèce, race ou souche, âge et sexe ;

b) Le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption ;

c) Pour les animaux témoins, préciser si ceux-ci :

n'ont reçu aucun traitement ;

- ont reçu un placebo ;

- ont reçu un autre médicament autorisé dont l'effet est connu ;

- ont reçu le principe actif étudié dans une formulation différente ou par une voie d'administration différente ;

d) La fréquence et la nature des effets indésirables constatés ;

e) Les observations relatives à l'incidence sur la performance (par exemple : ponte, lactation, fécondité et qualité des aliments) ;

f) Des précisions sur les sujets chez lesquels les risques peuvent revêtir une importance particulière en raison de leur âge, de leur mode d'élevage ou d'alimentation, de leur destination ou dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération ;

g) Une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est prévue par le protocole d'essai.

La personne qui dirige et surveille la réalisation de l'essai doit enfin dégager des conclusions générales et se prononcer, dans le cadre de l'expérimentation, sur l'innocuité du médicament dans les conditions d'utilisation envisagées, sur son effet thérapeutique avec toutes les précisions utiles sur ses indications et contre-indications, sa posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, sur les interactions constatées avec d'autres médicaments ou additifs alimentaires, les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques de surdosage.

Pour les associations médicamenteuses fixes, la personne qui dirige et surveille la réalisation de l'essai doit également dégager des conclusions sur l'innocuité et l'efficacité du produit, en effectuant une comparaison avec l'administration indépendante des principes actifs en cause.

Le rapport d'expert final doit contenir une analyse critique détaillée de toute la documentation sur les essais précliniques et cliniques rédigée à la lumière de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et accompagnée d'un résumé détaillé de tous les résultats des contrôles et essais effectués et de références bibliographiques exactes.

Par " composition qualitative " de tous les composants du médicament vétérinaire immunologique, il faut entendre la désignation ou la description :

- du ou des principes actifs ;

- des constituants des adjuvants ;

- du ou des composants de l'excipient, quelle que soit leur nature et quelle que soit la quantité mise en oeuvre, y compris les conservateurs, stabilisants, émulsifiants, colorants, correcteurs du goût, aromatisants, marqueurs, etc. ;

- des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être administrés à des animaux.

Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le conditionnement primaire et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament vétérinaire immunologique sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.

- pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou à défaut, à la Pharmacopée française, obligatoirement la dénomination principale retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée ;

- pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé (O.M.S.), pouvant être accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte ; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles ;

- pour les matières colorantes, la désignation par le numéro " E " qui leur est affecté par la directive n° 78/25/C.E.E. du conseil du 12 décembre 1977 relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration.

Pour donner la " composition quantitative " des principes actifs du médicament immunologique, il faut indiquer, si possible, le nombre d'organismes, la teneur ou le poids en protéines spécifiques, le nombre d'unités internationales (U.I.) ou d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de volume, de chaque principe actif et, en ce qui concerne l'adjuvant et les composants de l'excipient, le poids ou le volume de chacun d'eux, en tenant compte des détails figurant au paragraphe B ci-après.

Lorsqu'une unité internationale d'activité biologique a été définie, il convient de l'utiliser.

Les unités d'activité biologique qui n'ont fait l'objet d'aucune publication seront exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance, par exemple en mentionnant l'effet immunologique sur lequel repose la méthode d'appréciation de la posologie.

Le choix de la composition, des constituants et du conditionnement primaire doit être expliqué et justifié par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués. L'efficacité de tout système de conservateur utilisé doit être démontrée.

Les monographies de la Pharmacopée européenne s'imposent pour tous les produits y figurant. Pour les autres produits, les monographies françaises s'imposent lorsque les fabrications sont exécutées sur le territoire national.

Lorsque la fabrication est effectuée dans un autre Etat membre, référence peut être faite à la pharmacopée de cet Etat.

La description des méthodes analytiques peut être remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée en question.

Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans une Pharmacopée a été préparée selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite.

Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive 78/25/C.E.E.

Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.

Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, de la Pharmacopée française lorsque les fabrications sont exécutées sur le territoire national, ou de la pharmacopée d'un autre Etat membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du responsable de la mise sur le marché des spécifications plus appropriées. Elles en informent les autorités responsables de la pharmacopée en cause. La personne responsable de la mise sur le marché du médicament fournit aux autorités de la pharmacopée concernée les renseignements relatifs à l'insuffisance signalée par les autorités compétentes et aux spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.

Lorsqu'une substance n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne, ni dans la Pharmacopée française, ni dans celle d'un autre Etat membre, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée ; dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenue dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur. Pour les principes actifs, il convient de présenter une démonstration de l'aptitude de la monographie à contrôler leur qualité de manière appropriée.

2.1. Matières premières d'origine biologique.

Ces produits doivent faire l'objet d'une monographie. La production de vaccin doit, si possible, reposer sur un système de lot de semences et sur des banques de lignées cellulaires établies. Pour la production de sérums thérapeutiques, l'origine, l'état de santé général et l'état immunologique des animaux producteurs doivent être indiqués ; des mélanges définis de matières premières doivent être utilisés.

L'origine et l'historique des matières premières utilisées doivent être définis et documentés. Pour les matières premières issues du génie génétique, ces renseignements doivent être suffisamment détaillés, notamment en ce qui concerne la description des cellules ou souches de départ, la construction du vecteur d'expression (nom, origine, fonction du réplicon, amplificateur du promoteur et autres éléments intervenant dans la régulation), le contrôle de la séquence d'A.D.N. ou d'A.R.N. réellement insérée, les séquences oligonucléotidiques du vecteur plasmidique intracellulaire, les plasmides servant à la cotransfection, les gènes ajoutés ou délétés, les propriétés biologiques de la construction finale et les gènes exprimés, le nombre de copies et la stabilité génétique.

Le matériel servant à l'élaboration du substrat immunologique, notamment les banques cellulaires et le sérum brut destiné à la production d'antisérum, doit être soumis à des essais d'identification et les contaminations par des agents étrangers doivent être recherchées.

Des renseignements doivent être fournis sur toutes les substances d'origine biologique utilisées à un stade quelconque du procédé de fabrication. Ces renseignements doivent comporter :

- une description détaillée de l'origine des matières premières ;

- une description détaillée de tout traitement appliqué, purification et inactivation accompagnée de données concernant la validation des procédés utilisés et les contrôles en cours de fabrication ;

- une description détaillée de tous les essais de recherche de contamination effectués sur chaque lot de produit.

Si la présence d'agents étrangers est détectée ou soupçonnée, le matériel en question doit être rejeté ou n'être utilisé que dans des circonstances tout à fait exceptionnelles dans lesquelles le traitement ultérieur du produit assure l'élimination et/ou l'inactivation des agents contaminants.

Si des banques de cellules sont utilisées, il faut démontrer que les caractéristiques cellulaires n'ont subi aucune altération, jusqu'au plus grand nombre de passages utilisé pour la production.

Pour les vaccins vivants atténués, il faut fournir la preuve de la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la souche.

Des échantillons de la matière première biologique ou des réactifs doivent, le cas échéant, être fournis aux autorités compétentes pour leur permettre de faire pratiquer des essais de contrôle.

Les matières premières d'origine non biologique doivent faire l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes :

- la dénomination de la matière première, répondant aux prescriptions du paragraphe A, point 2, sera complétée par les synonymes, soit commerciaux, soit scientifiques ;

- la description de la matière première, établie en suivant les règles de la rédaction de la Pharmacopée européenne pour ce type de rubrique ;

- la fonction de la matière première ;

- les méthodes d'identification ;

- les essais de pureté décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association médicamenteuse faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques ; une brève description des essais pratiqués afin d'apprécier la pureté de chaque lot de matière première sera présentée ;

- toute précaution particulière qu'il pourrait être nécessaire de prendre pour conserver la matière première et, si besoin est, les délais de conservation de celle-ci.

Certains contrôles portant sur les caractères généraux du produit fini doivent figurer parmi les essais du produit fini, même s'ils ont été effectués en cours de fabrication.

Ces contrôles portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermination des poids moyens et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques ou chimiques ou microbiologiques et sur les caractéristiques physiques telles que la densité, le pH, l'indice de réfraction, etc. Pour chacun de ces caractères, des normes et limites doivent être définies dans chaque cas particulier par le demandeur sauf si elles sont définies par la pharmacopée.

Dans tous les cas, les méthodes d'analyse du produit fini doivent être décrites d'une manière suffisamment détaillée pour être facilement reproductibles.

Le dosage de l'activité biologique du ou des principes actifs est effectué, soit sur un échantillon représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément.

A chaque fois que cela est nécessaire, un essai d'identification spécifique doit également être effectué.

Dans certains cas exceptionnels où le dosage des principes actifs, très nombreux ou en très faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu'un ou plusieurs principes actifs ne soient pas dosés dans le produit fini, à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication. Cette dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée est alors complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant aux autorités compétentes de faire vérifier la conformité à la formule du médicament immunologique commercialisé.

Pour autant que l'on dispose de méthodes d'analyse, la quantité, la nature et les constituants de l'adjuvant dans le produit fini doivent être vérifiés.

Pour autant que cela soit nécessaire, le ou les excipients doivent au minimum faire l'objet d'une identification.

La méthode proposée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier s'ils figurent dans la liste annexée à la directive n° 78/25/C.E.E.

Les conservateurs doivent obligatoirement faire l'objet d'un essai limite inférieur et d'un essai limite supérieur ; tout autre constituant de l'excipient susceptible de provoquer une réaction indésirable est obligatoirement soumis à un essai limite supérieur.

Indépendamment des essais présentés avec la demande d'autorisation de mise sur le marché, conformément à la deuxième partie du présent titre, des contrôles d'innocuité doivent figurer dans cette rubrique. Ces contrôles consistent, de préférence, en études de surdosage pratiquées au moins sur l'une des espèces de destination les plus sensibles en utilisant la voie d'administration pour laquelle le risque est le plus élevé.

Des essais permettant de mettre en évidence l'absence de contamination par des agents étrangers ou d'autres produits doivent être pratiqués selon la nature du médicament immunologique vétérinaire, la méthode et les conditions de préparation.

L'inactivation doit, dans la mesure du possible, être vérifiée sur le produit fini, dans son conditionnement primaire.

L'humidité résiduelle doit être contrôlée dans chaque lot de produit lyophilisé.

Afin de garantir la reproductibilité de l'efficacité du produit d'un lot à l'autre et de démontrer sa conformité aux spécifications, des essais d'activité basés sur des méthodes in vivo ou in vitro doivent être effectués sur chaque vrac final ou sur chaque lot de produit fini ; chaque fois que cela sera possible, ces essais comporteront des standards de référence et une analyse statistique permettant la détermination des intervalles de confiance. Dans certains cas exceptionnels, ces essais peuvent être effectués à un stade intermédiaire, le plus tardif possible, du procédé de fabrication.

Le médicament vétérinaire immunologique doit être administré à la dose préconisée et par chacune des voies d'administration recommandées à des animaux appartenant à chaque espèce et catégorie à laquelle il est destiné. Les animaux doivent être placés en observation et les signes de réaction locale ou générale recherchés. Des observations minutieuses, tant à l'échelle macroscopique que microscopique, de la zone où a été effectuée l'injection doivent, le cas échéant, être effectuées après la mort de l'animal. D'autres critères objectifs, tels que les relevés de la température rectale et des performances zootechniques doivent être consignés.

Les animaux doivent être maintenus en observation et soumis à des examens jusqu'à ce qu'aucune réaction ne soit plus prévisible, la période d'observation et d'examens devant toutefois durer quatorze jours, au moins, après l'administration.

Une surdose de médicament immunologique doit être administrée par chaque voie d'administration préconisée à des animaux appartenant aux espèces de destination les plus sensibles. Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou générale sont recherchés. D'autres critères objectifs tels que les relevés de la température rectale et des performances zootechniques sont consignés.

Les animaux sont maintenus en observation et soumis à des examens pendant, au moins, les quatorze jours suivant l'administration.

L'administration réitérée d'une dose peut être exigée afin de mettre à jour tout effet indésirable susceptible d'apparaître dans ce cas. Ces essais doivent être pratiqués sur les espèces de destination les plus sensibles en utilisant la voie d'administration recommandée.

Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou générale sont recherchés pendant quatorze jours au moins après la dernière administration. D'autres critères objectifs, tels que les relevés de la température rectale et des performances zootechniques doivent être consignés.

Une étude de la fonction reproductrice doit être envisagée chaque fois que certaines données suggèrent que la matière première dont est issu le produit peut constituer un facteur de risque potentiel pour cette fonction. La fonction reproductrice doit être étudiée chez le mâle et chez la femelle gravide et non gravide en utilisant la dose préconisée et les voies d'administration recommandées. Il faut, en outre, étudier les effets nocifs sur la descendance ainsi que les effets tératogènes et abortifs.

Cette étude peut être intégrée aux essais d'innocuité décrits au point 1 ci-dessus.

Si le médicament vétérinaire immunologique en question risque d'avoir un effet nocif sur la réponse immunitaire de l'animal vacciné ou de sa descendance, il y a lieu de procéder à des essais appropriés sur les fonctions immunologiques.

6.1. Diffusibilité de la souche utilisée comme vaccin.

La diffusibilité de la souche utilisée comme vaccin par un animal vacciné à des animaux non vaccinés de l'espèce de destination doit être étudiée en utilisant la voie d'administration préconisée avec laquelle le risque de diffusibilité est le plus élevé. Il peut, en outre, être nécessaire d'étudier la diffusibilité de la souche à des espèces auxquelles le médicament n'est pas destiné mais qui peuvent être sensibles à une souche vaccinale vivante.

6.2. Dissémination dans le corps de l'animal vacciné.

L'organisme utilisé dans le vaccin doit être recherché dans les fèces, l'urine, le lait, les oeufs, les sécrétions orales, nasales et autres. En outre, des études peuvent être exigées sur la dissémination de la souche dans le corps de l'animal en insistant sur les sites dans lesquels s'effectue préférentiellement la réplication de l'organisme en question. Ces études doivent être pratiquées dans le cas des vaccins vivants destinés à la protection d'animaux producteurs de denrées alimentaires contre des zoonoses scientifiquement établies.

6.3. Réversion vers l'état de virulence des vaccins atténués.

L'étude de la réversion vers la virulence doit être réalisée sur un matériel provenant du passage entre la semence souche et le produit fini et pour lequel le degré d'atténuation de l'organisme est le plus faible.

La vaccination initiale doit être effectuée en choisissant la voie d'administration préconisée pour laquelle la probabilité d'une réversion vers la virulence est la plus forte. Il convient d'effectuer ensuite une série d'au moins cinq passages sur des animaux de l'espèce de destination et, si une déficience au niveau de la réplication de l'organisme rend cela techniquement impossible, on effectuera le plus grand nombre possible de passages. Si nécessaire, un passage in vitro de l'organisme peut être effectué entre deux passages in vivo. Les passages sont réalisés en choisissant la voie d'administration recommandée pour laquelle la probabilité d'une réversion vers la virulence est la plus forte.

6.4. Propriétés biologiques de la souche utilisée comme vaccin.

D'autres essais peuvent être nécessaires pour déterminer aussi précisément que possible les propriétés biologiques intrinsèques de la souche utilisée comme vaccin (par exemple le neurotropisme).

6.5. Recombinaison ou réarrangement du génome des souches.

La probabilité qu'il se produise une recombinaison ou un réarrangement du génome avec des souches se trouvant sur le terrain ou avec d'autres souches doit être examinée.

Il n'est généralement pas nécessaire d'étudier les résidus dans le cas des médicaments vétérinaires immunologiques. Toutefois, lorsque des adjuvants et/ou des conservateurs entrent dans la fabrication du médicament en question, il faut tenir compte du fait qu'il est possible qu'un résidu quelconque persiste dans les denrées alimentaires. Les effets de tels résidus doivent, le cas échéant, être étudiés. De surcroît, dans le cas des vaccins vivants dirigés contre des zoonoses, il faut, en plus des études décrites au point 6.2, ci-dessus, déterminer les résidus au niveau du site d'injection.

Un délai d'attente doit être proposé et justifié à partir de toutes les études effectuées sur les résidus.

Toute interaction connue avec d'autres produits doit être indiquée.