ANNEXES
ANNEXE I
PREMIÈRE PARTIE
(1 inscription)

Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante à compter du quatrième jour suivant la date de sa publication au Journal officiel.
Les seules indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont, pour la spécialité visée ci-dessous :
SYMKEVI est indiqué en association avec l'ivacaftor comprimés dans le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 6 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G et 3849+10kbC→T.

Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.

DEUXIÈME PARTIE
(Extension d'indication)

La prise en charge de la spécialité ci-dessous est étendue à l'indication suivante :
SYMKEVI est indiqué en association avec l'ivacaftor comprimés dans le traitement des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 6 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G et 3849+10kbC→T.

Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.

ANNEXE II
FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
La FIT des médicaments princeps ou de référence est applicable à tous les biosimilaires et génériques dans leurs indications de l'AMM respectives.
SYMKEVI (tezacaftor, ivacaftor)
[Laboratoire VERTEX PHARMACEUTICALS (FRANCE)]
Médicament d'exception

Ce médicament est un médicament d'exception car il est particulièrement coûteux et d'indications précises (cf. article R. 163-2 du code de la sécurité sociale).
Pour ouvrir droit à remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception (www.ameli.fr/fileadmin/user_upload/formulaires/S3326.pdf) sur laquelle le prescripteur s'engage à respecter les seules indications mentionnées dans la présente fiche d'information thérapeutique qui peuvent être plus restrictives que celles de l'autorisation de mise sur le marché (AMM).
SYMKEVI 100 mg/150 mg, comprimé pelliculé.
Boîte de 28 (CIP : en 34009 301 578 4 8).
SYMKEVI 50 mg/75 mg, comprimés pelliculés.
Boîte de 28 (CIP : en 34009 302 202 7 6).

1. Indications remboursables (*)

SYMKEVI est indiqué en association avec l'ivacaftor comprimés dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→ G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G et 3849+10kbC→T.

2. Conditions de prescription et de délivrance (**)

Liste I.
Médicament à prescription initiale hospitalière semestrielle.
Renouvellement non restreint.

3. Modalités d'utilisation (**)

Date initiale d'AMM (procédure centralisée) : 31 octobre 2018.

4. Stratégie thérapeutique (*)

La prise en charge des patients atteints de mucoviscidose nécessite l'intervention d'une équipe pluridisciplinaire (médecin traitant, centres spécialisés, équipe paramédicale avec kinésithérapeute et infirmière). Le traitement est symptomatique et nécessaire à vie. Il repose sur des interventions complémentaires en particulier la prise en charge respiratoire, nutritionnelle, et l'éducation thérapeutique.
La prise en charge respiratoire repose sur :

- la kinésithérapie respiratoire quotidienne ;
- l'aérosolthérapie, avec :
- la dornase alfa par voie inhalée (PULMOZYME) qui améliore modestement la fonction respiratoire et le nombre d'exacerbations nécessitant une antibiothérapie intraveineuse. Il doit être suivi d'une séance de kinésithérapie respiratoire de 30 minutes. Le mannitol inhalé (BRONCHITOL) peut également être utilisé ;
- les données disponibles ne permettent pas de recommander la prescription systématique des corticoïdes inhalés et des bronchodilatateurs. Un bêta-2-mimétique peut être proposé en cas d'exacerbations, ou au long cours en période stable (avec réévaluation régulière du bénéfice clinique) ou en nébulisation avec des bêta-2-mimétiques de courte durée d'action avant le début de la séance kinésithérapie afin d'améliorer le drainage bronchique ;
- l'antibiothérapie est nécessaire en cas d'exacerbation ou d'infection chronique, en cures rapprochées ou au long cours.

Les autres traitements des troubles respiratoires de la mucoviscidose sont les corticoïdes oraux en cure courte, après une cure d'antibiotiques de 14 jours prescrite pour une exacerbation, en cas d'absence d'amélioration clinique et/ou fonctionnelle (avis d'experts), ou en cas d'aspergillose broncho-pulmonaire allergique. La transplantation pulmonaire, voire hépatique, peut être proposée en recours ultime dans les formes avancées.
La prise en charge nutritionnelle comprend un régime hypercalorique, normolipidique, l'utilisation de vitamines liposolubles (A, D, E, K) et d'oligoéléments (Fer, Zinc, Sélénium), une supplémentation en chlorure de sodium et la compensation de l'insuffisance pancréatique externe par l'apport d'extraits pancréatiques.
L'efficacité d'ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) a été démontrée chez les patients avec mucoviscidose âgés de 12 ans et plus porteurs de la mutation F508del du gène CFTR, en termes d'amélioration modeste du VEMS à court terme (24 semaines). L'efficacité de cette association sur l'évolution de la maladie à long terme n'est pas encore connue. Enfin, l'absence de donnée de morbimortalité, de l'évolution de la colonisation bactérienne pulmonaire et de tolérance à long terme ne permet pas d'évaluer précisément l'intérêt du médicament sur la prise en charge globale de la maladie et de son évolution. Compte-tenu de l'ensemble de ces éléments, ORKAMBI représente un traitement de fond qui doit être prescrit d'emblée aux patients atteints de mucoviscidose âgés de 2 ans et plus porteurs homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR. La durée optimale de traitement n'est pas connue.
Place de SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) dans la stratégie thérapeutique :
SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) est un traitement de fond qui doit être prescrit d'emblée aux patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs de l'une des mutations suivantes du gène CFTR : P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272 26A→G et 3849+10kbC→T.
Chez les patients homozygotes pour la mutation F508del, l'association SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) et KALYDECO (ivacaftor) est un traitement de première intention, au même titre qu'ORKAMBI ((lumacaftor/ivacaftor).
En l'absence de comparaison directe, il n'est pas possible de déterminer la place respective de l'association SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) et KALYDECO (ivacaftor) par rapport à ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor). Une étude conduite sur une durée de 8 semaines suggère que SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) pourrait présenter un intérêt pour les patients ayant arrêté le traitement par ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) en raison d'événements indésirables respiratoires.
Le profil de tolérance de SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) apparait favorable, compte tenu des données disponibles, caractérisé par des événements indésirables du type céphalées, rhino-pharyngites, nausées, plus fréquents que dans le groupe placebo.
Il est à noter qu'au vu de leur RCP respectif, le profil d'interactions médicamenteuses de l'association SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) et KALYDECO (ivacaftor) apparait différent de celui d'ORKAMBI (lumacaftor/ivacaftor) avec entre autres le fait que SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) en association avec KALYDECO (ivacaftor) ne devraient pas modifier l'efficacité des contraceptifs hormonaux.
Chez les patients hétérozygotes concernés par l'indication de l'AMM, l'association SYMKEVI (tezacaftor/ivacaftor) et KALYDECO (ivacaftor) est le traitement de référence.

5. SMR/ASMR (*)

6. Prix et remboursement des présentations disponibles

Coût du traitement :

Taux de remboursement : 65 %.
Ce taux ne tient pas compte des exonérations liées aux conditions particulières de prise en charge de l'assuré (ALD, invalidité…).

(*) Cf. avis de la Commission de la transparence du 13 mai 2020, consultable sur le site de la HAS :

https://www.has-sante.fr/jcms/p_3184804/fr/symkevi-/-kalydeco-symkevi-tezacaftor/ivacaftor/-kalydeco-ivacaftor.
(**) Cf. RCP :

http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/index.php.

https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/symkevi-epar-product-information_fr.pdf.
Base de données publique des médicaments :

http://www.medicaments.gouv.fr.

Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à la Haute Autorité de santé, DEMESP, 5, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex.