Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 met en œuvre un système de pharmacovigilance pour s'acquitter des obligations qui lui incombent en matière de pharmacovigilance, et notamment pour procéder au recueil et à l'évaluation scientifique de toutes les informations relatives aux effets indésirables mentionnés à l'article R. 5121-151, dans un but de prévention et de réduction des risques et, au besoin, pour prendre des mesures appropriées.

Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 gère un dossier permanent du système de pharmacovigilance et met à disposition dans les sept jours, sur demande du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, une copie de ce dossier.

Un audit du système de pharmacovigilance est réalisé et consigné dans le dossier permanent du système de pharmacovigilance. En fonction de ces résultats, un plan d'actions visant à remédier aux problèmes constatés doit être mis en œuvre. Une fois les mesures correctives intégralement mises en œuvre, les mentions consignées peuvent être supprimées.

Dans le cadre du système de pharmacovigilance, toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 :

1° Met en œuvre un système de gestion des risques pour chaque médicament ou chaque produit dont l'autorisation de mise sur le marché a été délivrée après le 21 juillet 2012 ;

2° Surveille les résultats des mesures de réduction des risques décrites dans le plan de gestion des risques ou prises en application des articles R. 5121-36-1, R. 5121-37-3 et R. 5121-43 ;

3° Tient à jour le système de gestion des risques et surveille les données de pharmacovigilance afin de repérer des risques nouveaux, des changements de risques existants ou une modification du rapport entre les bénéfices et les risques liés aux médicaments ou aux produits ;

4° Veille à ce que les notifications d'effets indésirables suspectés d'être dus à un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 survenus dans un Etat membre de l'Union européenne ou un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou un pays tiers soient accessibles dans la base " Eudravigilance ".

Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 dispose en permanence des services d'une personne responsable de la pharmacovigilance résidant et exerçant dans un Etat membre de l'Union européenne ou un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen, et justifiant de qualifications appropriées en matière de pharmacovigilance. L'identité, la qualité et la fonction ainsi que les coordonnées de cette personne sont communiquées au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et à l'Agence européenne des médicaments dès sa nomination.

En outre, toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 dispose des services d'une personne de référence en matière de pharmacovigilance rattachée à la personne qualifiée responsable pour les activités de pharmacovigilance. Cette personne de référence, médecin ou pharmacien, réside et exerce en France et doit justifier d'une expérience en matière de pharmacovigilance. L'identité et la qualité ainsi que les coordonnées de cette personne sont communiquées au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé dès sa nomination.

Ces personnes collaborent en vue de :

1° Rassembler, traiter et rendre accessibles à toute personne habilitée les informations portées à la connaissance de l'entreprise ou de l'organisme exploitant le médicament ou le produit, ainsi qu'aux personnes mentionnées à l'article L. 5122-11 qui font de l'information par démarchage ou de la prospection pour des médicaments et des produits, et relatives aux effets indésirables suspectés d'être dus à des médicaments ou des produits qu'exploite l'entreprise ou l'organisme ;

2° Mettre en place et gérer le système de pharmacovigilance prévu à l'article R. 5121-162 et le système de gestion des risques prévu à l'article R. 5121-163 ;

3° Préparer et soumettre les déclarations et rapports mentionnés aux articles R. 5121-166, R. 5121-168 et R. 5121-170 ;

4° Assurer la mise en œuvre et le suivi des études de sécurité post-autorisation ainsi que le suivi spécifique du risque, de ses complications et de sa prise en charge médico-sociale mentionnés aux articles R. 5121-36-1 et R. 5121-37-3 ;

5° Assurer la mise en place des procédures et le recueil des informations mentionnés au premier alinéa de l'article R. 5121-167 et en envoyer les éléments nouveaux à la base de données européenne " Eudravigilance " ;

6° Veiller à ce qu'il soit répondu, de manière complète et rapide, aux demandes du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé mentionnées au troisième alinéa du I de l'article R. 5121-155 et aux demandes des centres régionaux de pharmacovigilance mentionnés à l'article R. 5121-158 et des centres d'évaluation et d'information sur la pharmacodépendance et d'addictovigilance mentionnés à l'article R. 5132-112 ;

7° Fournir au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé toute autre information présentant un intérêt pour l'évaluation des risques et des bénéfices liés à un médicament ou à un produit, notamment les résultats tant positifs que négatifs des recherches biomédicales et des études de sécurité et d'efficacité pour toutes les indications et populations, qu'elles soient mentionnées ou non dans l'autorisation de mise sur le marché, ainsi que les données concernant toute utilisation du médicament non conforme aux termes de l'autorisation de mise sur le marché et toute information relative au volume des ventes et à la prescription pour le médicament ou le produit concerné.

L'entreprise ou l'organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 ne peut communiquer au grand public, sur ce médicament ou ce produit, des informations portant sur la pharmacovigilance sans les transmettre, au préalable ou, en cas d'urgence, simultanément, au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, à l'Agence européenne des médicaments ainsi qu'à la Commission européenne. Ces informations sont présentées de manière objective et non trompeuse.

L'entreprise ou l'organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 qui informe, en application de l'article L. 5124-6, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé qu'il a engagé une action pour suspendre la commercialisation d'un médicament ou d'un produit ou le retirer du marché, ou pour en retirer un lot déterminé, indique la teneur des messages de communication, le cas échéant, prévus pour accompagner cette action, ainsi que les modalités de leur diffusion, lorsque la suspension ou le retrait est justifié par un des motifs mentionnés à l'article R. 5121-47.

Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 est tenue :

1° D'enregistrer tous les effets indésirables suspectés d'être dus à un médicament ou à un produit mentionné à l'article R. 5121-150, survenus dans un Etat membre de l'Union européenne ou un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou un pays tiers, dont il a connaissance, que ces effets aient été signalés de façon spontanée ou sollicitée par des professionnels de santé ou des patients, ou observés lors d'une étude post-autorisation ;

2° De déclarer, par voie électronique, à la base de données européenne " Eudravigilance " :

a) Tout effet indésirable grave suspecté, survenu dans un Etat membre de l'Union européenne ou un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen ou un pays tiers, dont il a connaissance, sans délai et au plus tard dans les quinze jours suivant la réception de l'information ;

b) Tout effet indésirable non grave suspecté, survenu dans un Etat membre de l'Union européenne ou un Etat partie à l'accord sur l'Espace économique européen, dont il a connaissance, et ce dans les quatre-vingt-dix jours suivant la réception de l'information.

L'entreprise ou l'organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 est tenu de notifier, à la base de données européenne " Eudravigilance " les effets indésirables des médicaments dont font état les publications médicales autres que celles faisant l'objet pour certaines substances actives d'une veille bibliographique par l'Agence européenne des médicaments en application de l'article 27 du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004.

Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 met en place des procédures permettant d'obtenir des informations exactes et vérifiables pour la réalisation de l'évaluation scientifique des notifications d'effets indésirables suspectés, recueille les informations de suivi concernant ces notifications et envoie les éléments nouveaux à la base de données européenne " Eudravigilance ".

Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 participe à la détection des doublons dans les notifications d'effets indésirables suspectés notamment en signalant à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et à l'Agence européenne des médicaments tout doublon qu'il aurait détecté.

I.-Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit mentionné à l'article R. 5121-150 est tenu de transmettre par voie électronique à l'Agence européenne des médicaments un rapport périodique actualisé de sécurité contenant :

1° Toutes les informations relatives aux bénéfices et aux risques liés à ce médicament ou ce produit, y compris les résultats des études qui sont susceptibles d'avoir une incidence sur l'autorisation de mise sur le marché ;

2° Une évaluation scientifique du rapport entre les bénéfices et les risques liés au médicament ou au produit effectuée sur la base de toutes les informations disponibles, y compris celles résultant de recherche biomédicales pour des indications et des populations non autorisées par l'autorisation de mise sur le marché ;

3° Toutes les informations concernant la vente, la prescription et la population exposée au médicament ou au produit.

La fréquence de transmission du rapport mentionné au premier alinéa est déterminée dans l'autorisation de mise sur le marché. La date de transmission conforme à cette fréquence est calculée à partir de la date de délivrance de l'autorisation de mise sur le marché. L'Agence européenne des médicaments rend publique une liste des dates de référence pour l'Union européenne et des fréquences de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité.

II.-Toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché délivrée avant le 21 juillet 2012 qui n'est pas assortie d'une condition spécifique mentionnée dans cette autorisation fixant la fréquence de soumission du rapport périodique actualisé de sécurité est tenu de transmettre ce rapport au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ou à l'Agence européenne des médicaments :

1° Immédiatement sur demande ;

2° Semestriellement :

a) Pendant la période comprise entre la délivrance de l'autorisation de mise sur le marché et la mise sur le marché effective du médicament ou du produit ;

b) Pendant les deux premières années suivant la première mise sur le marché ;

3° Annuellement, pendant les deux années suivantes ;

4° Tous les trois ans pour les années suivantes.

Ces dispositions s'appliquent également aux médicaments qui ne sont autorisés qu'en France et auxquels les dispositions du III ci-après ne s'appliquent pas.

III.-Lorsque plusieurs médicaments ou plusieurs produits contiennent la même substance active ou la même combinaison de substances actives ou qu'ils sont autorisés dans plusieurs Etats membres de l'Union européenne ou Etats parties à l'accord sur l'Espace économique européen, la fréquence et la date de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité peuvent être modifiées et harmonisées en vue de procéder à une évaluation unique. Cette fréquence harmonisée pour la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité est rendue publique par l'Agence européenne des médicaments. Le cas échéant, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché soumet au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé une demande de modification de son autorisation en conséquence. La modification des dates et de la fréquence de soumission de ces rapports prend effet six mois après la date de publication par l'Agence européenne des médicaments.

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut, par demande écrite et motivée, saisir le comité des médicaments à usage humain mentionné à l'article 56 du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil ou le groupe de coordination mentionné à l'article 27 de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil pour demander la fixation de dates de référence pour l'Union européenne ou une modification de la fréquence de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité, pour des raisons de santé publique, afin d'éviter la duplication d'évaluations ou dans un but d'harmonisation internationale.

Les modifications des dates de référence pour l'Union européenne et de la fréquence de soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité sont rendues publiques par l'Agence européenne des médicaments et prennent effet six mois après la date de publication.

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché concernée soumet au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé une demande de modification de son autorisation en ce sens.

Par dérogation aux dispositions de l'article R. 5121-168, toute entreprise ou tout organisme exploitant un médicament ou un produit autorisé ou enregistré, conformément à la procédure prévue au 1° des articles R. 5121-26 et R. 5121-28 et à l'article R. 5121-97 est tenu de transmettre un rapport périodique actualisé de sécurité :

1° Dans les conditions déterminées par l'autorisation de mise sur le marché ou l'enregistrement ;

2° Sur demande du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé :

a) Lorsque ce dernier a des préoccupations relatives aux données de pharmacovigilance ;

b) Ou lorsqu'il n'existe pas de rapport périodique actualisé de sécurité pour une substance active après l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché.

En cas d'accord du groupe de coordination, à l'issue de la procédure d'évaluation unique des rapports périodiques actualisés de sécurité prévue à l'article 107 octies, paragraphe 1, de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du conseil, recommandant la modification de l'autorisation de mise sur le marché, le titulaire de ladite autorisation soumet au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé une demande de modification de son autorisation en ce sens, selon le calendrier prévu par cette recommandation.

Pour les médicaments mentionnés au 1° du II de l'article L. 5121-12 et au II de l'article L. 5121-12-1, les obligations prévues à l'article R. 5121-161 et aux articles R. 5121-166 à R. 5121-170 s'exercent selon les modalités fixées par le protocole d'utilisation thérapeutique.

Les déclarations et le rapport périodique actualisé de sécurité mentionné aux articles R. 5121-161, R. 5121-168 et R. 5121-170 sont établis selon les modalités et le modèle type fixés par la Commission européenne.

Le titulaire de l'autorisation prévue à l'article L. 4211-6 est tenu de déclarer au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé :

1° Tout effet indésirable grave suspecté d'être dû aux allergènes qu'il a préparés et délivrés, dont il a connaissance, sans délai et au plus tard dans les quinze jours suivant la réception de l'information ;

2° Tout effet indésirable non grave suspecté d'être dû aux allergènes qu'il a préparés et délivrés, dont il a connaissance, et ce dans les quatre-vingt-dix jours suivant la réception de l'information.

Le titulaire d'une autorisation prévue à l'article L. 4211-6 transmet au directeur général de l'Agence, annuellement et immédiatement sur demande, un rapport présentant la synthèse des informations relatives aux effets indésirables qu'il a déclarés ou qui lui ont été signalés et de toutes les informations utiles à l'évaluation des risques et des bénéfices liés à l'emploi des produits qu'il utilise.

Les établissements pharmaceutiques y compris ceux gérés par les établissements publics de santé mentionnés aux articles R. 5124-68 à R. 5124-73 pour leur activité de réalisation, de préparation hospitalière et de préparation magistrale sont soumis aux dispositions des articles R. 5121-162, R. 5121-163 à l'exclusion du 4°, R. 5121-164 à l'exclusion des 3° et 5° et R. 5121-165.

Ils déclarent, par voie électronique, à la base de données européenne " Eudravigilance " :

1° Tout effet indésirable grave suspecté d'être dû aux préparations hospitalières et magistrales qu'ils réalisent, dont ils ont connaissance, sans délai et au plus tard dans les quinze jours suivant la réception de l'information ;

2° Tout effet indésirable non grave suspecté d'être dû aux préparations hospitalières et magistrales qu'ils réalisent, dont ils ont connaissance, et ce dans les quatre-vingt-dix jours suivant la réception de l'information.

Ils transmettent au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, annuellement et immédiatement sur demande un rapport présentant la synthèse des informations relatives aux effets indésirables qu'ils ont déclarés ou qui leur ont été signalés, et de toutes les informations utiles à l'évaluation des risques et des bénéfices liés à l'emploi de ces préparations.

Les pharmacies à usage intérieur mentionnées à l'article L. 5126-1 transmettent au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, immédiatement sur demande, un rapport présentant la synthèse des informations relatives aux effets indésirables qu'elles ont déclarés ou qui leur ont été signalés et de toutes les informations utiles à l'évaluation des risques et des bénéfices liés à l'emploi des préparations hospitalières et des préparations magistrales qu'elles réalisent ou qu'elles font effectuer en sous-traitance.

Les modalités et le modèle type des déclarations et du rapport mentionnés aux articles R. 5121-174 à R. 5121-176 sont fixés par décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé.