I. - La demande d'autorisation prévue à l'article L. 5138-1 est adressée à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé par les représentants légaux de l'établissement par tout moyen permettant d'en accuser réception, au moins soixante jours avant la date prévue pour le commencement de l'activité.

II. - Elle comprend les renseignements suivants :

1° Les renseignements administratifs relatifs à l'établissement comprenant le nom, la raison sociale et l'adresse du siège social à laquelle appartient l'établissement, le nom des représentants légaux de l'établissement ainsi que l'adresse de l'établissement qui exerce l'activité de fabrication, d'importation ou de distribution de substances actives ;

2° Les substances actives à importer, fabriquer ou distribuer ;

3° Les caractéristiques des locaux et équipements techniques utilisés dans le cadre de leur activité ;

4° Les informations techniques relatives aux activités de fabrication, d'importation ou de distribution des substances actives, notamment la liste de ces activités, les procédés et systèmes d'assurance de la qualité utilisés pour les exercer, ainsi que les sous-traitants éventuels.

La forme et le contenu du document comportant la liste des renseignements administratifs et des informations techniques sont fixés par décision du directeur général de l'agence.

Pour les fabricants mentionnés au 1° de l'article R. 5124-2 et au 1° de l'article R. 5142-1 qui, pour leur propre usage, repour distribuent, en se limitant aux opérations d'achat ou de stockage des substances actives, la mention de cette activité dans l'état prévu à l'article R. 5124-46 ou à l'article R. 5142-42 vaut déclaration au titre de la distribution.

III. - Le directeur général de l'agence peut requérir toute information ou procéder à une inspection sur place pour lui permettre de s'assurer de la conformité du site vis-à-vis des référentiels en vigueur en vue d'un démarrage de leur activité. Il peut à ces fins prolonger le délai prévu à l'alinéa premier pour une durée de soixante jours. Dans ce cas, il notifie cette décision de prorogation au demandeur.

Si dans un délai de soixante jours suivant la réception de la demande d'autorisation le directeur général de l'agence n'a pas notifié au requérant qu'une inspection sera effectuée, l'autorisation est implicitement accordée et le demandeur peut commencer son activité.

IV. - Toute modification susceptible d'avoir une incidence sur la qualité ou la sécurité des matières premières à usage pharmaceutique fabriquées, importées ou distribuées est notifiée par tout moyen et sans délai à l'agence.

Toute autre modification d'un des éléments du dossier est communiquée à l'agence par tout moyen permettant d'en accuser réception, sous la forme d'un état annuel récapitulatif, dont les modalités sont fixées par décision du directeur général de l'agence.

La cessation d'activité de l'établissement est communiquée sans délai dans les mêmes formes.

V. - Le directeur général de l'agence peut refuser d'autoriser tout ou partie de l'activité faisant l'objet de la demande initiale ou toute modification ultérieure susceptible d'avoir une incidence sur la qualité ou la sécurité des substances actives fabriquées, importées ou distribuées.

Il peut également suspendre l'autorisation à la suite d'une inspection ayant constaté le non-respect des obligations mentionnées aux articles L. 5138-1 et suivants et dans le présent chapitre.

Sauf en cas d'urgence, la décision de suspension ne peut intervenir qu'après que la personne exerçant l'activité de fabrication, d'importation ou de distribution de substances actives a été invitée à présenter ses observations.

Les éléments mentionnés aux 1° à 3° de l'article R. 5138-1, à l'exception du nom des représentants légaux de l'établissement, sont inscrits dans la banque de données de l'Union européenne.

Le dossier descriptif prévu à l'article L. 5138-1 et accompagnant la déclaration est adressé à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé par tout moyen permettant d'en accuser réception. Il comporte les renseignements et informations suivants :

1° Des renseignements administratifs relatifs à l'établissement où s'exerce l'activité de fabrication, d'importation ou de distribution d'excipients, à son organisation interne, ainsi que, le cas échéant, à ses autres activités et aux certifications qu'il détient au titre de ses activités ;

2° Des informations techniques relatives aux activités de fabrication, d'importation ou de distribution des excipients, notamment la liste de ces activités, les locaux, matériels, procédés et système d'assurance de la qualité utilisés pour les exercer, ainsi que les sous-traitants éventuels.

La liste de ces renseignements administratifs et de ces informations techniques est fixée par décision du directeur général de l'agence.

Les modifications concernant le dossier descriptif sont communiquées à l'agence par tout moyen permettant d'en accuser réception sous la forme d'un état annuel récapitulatif, selon des modalités fixées par la décision mentionnée ci-dessus.

Le certificat de conformité aux bonnes pratiques de fabrication mentionné à l'article L. 5138-4 est délivré à la suite d'une inspection de l'établissement si les bonnes pratiques prévues à l'article L. 5138-3 sont respectées. Ce certificat ne peut valoir garantie de la pureté ou de la qualité des lots individuels de produits fabriqués. Sa délivrance intervient dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de l'inspection. Le silence gardé à l'issue de ce délai par l'agence vaut décision de refus du certificat.

La demande de certificat prévue au deuxième alinéa de l'article L. 5138-4 est adressée à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé par une personne habilitée à engager l'établissement.

Lorsque l'inspection fait apparaître que la fabrication ou le reconditionnement et le réétiquetage effectués dans le cadre de la distribution d'une matière première à usage pharmaceutique ne respectent pas les bonnes pratiques prévues à l'article L. 5138-3, l'établissement inspecté en informe immédiatement les fabricants des médicaments dans la composition desquels entre cette matière première.

Si un certificat a été précédemment délivré à cet établissement, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé met fin à sa validité. Les exemplaires de ce certificat détenus par le titulaire sont immédiatement retournés à l'agence.

L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé transmet à l'Agence européenne des médicaments, pour enregistrement dans la banque de données communautaire, les certificats de bonnes pratiques de fabrication qu'elle délivre.

Lorsqu'une inspection révèle que les bonnes pratiques de fabrication ne sont pas respectées, cette information est également transmise, pour être consignée dans la banque de données communautaire.

Les substances actives ne peuvent être importées pour la fabrication de médicaments destinés à l'usage humain d'un pays tiers vers l'Union européenne que si elles sont accompagnées d'une confirmation écrite de l'autorité compétente du pays tiers exportateur attestant que :

1° Les normes de bonnes pratiques de fabrication applicables à l'établissement qui fabrique les substances actives exportées sont au moins équivalentes à celles définies par l'Union européenne ;

2° L'établissement de fabrication concerné fait l'objet de contrôles réguliers, stricts et transparents et de mesures efficaces d'exécution des bonnes pratiques de fabrication, y compris d'inspections répétées et inopinées, garantissant une protection de la santé publique au moins équivalente à celle assurée par l'Union européenne ;

3° Dans le cas où une non-conformité serait constatée, les informations relatives à cette constatation seront immédiatement communiquées à l'Union européenne par le pays tiers exportateur.

La charge de la preuve qu'une substance active n'est pas importée pour la fabrication de médicaments à usage humain incombe à l'importateur.

La confirmation écrite mentionnée à l'article R. 5138-7 n'est pas à fournir lorsque les substances actives importées proviennent d'un pays mentionné sur la liste prévue à l'article 111 ter de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.

A titre exceptionnel et en cas de nécessité, afin d'assurer la disponibilité des médicaments, lorsqu'un établissement de fabrication d'une substance active destinée à l'exportation et situé dans un pays tiers, a été inspecté par un Etat membre et s'est révélé conforme aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication, l'exigence mentionnée à l'article R. 5138-7 peut être levée pour une période ne dépassant pas la validité du certificat de bonnes pratiques de fabrication délivré. Si l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a recours à cette disposition, elle en informe la Commission européenne conformément à l'article 46 ter de la directive 2001/83/ CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.