L'établissement est soumis au régime financier et comptable défini par le décret n° 53-1227 du 10 décembre 1953 modifié relatif à la réglementation comptable applicable aux établissements publics nationaux à caractère administratif et les articles 151 à 189 du décret n° 62-1587 du 29 décembre 1962 modifié portant règlement général sur la comptabilité publique ainsi qu'au contrôle financier prévu par le décret n° 2005-757 du 4 juillet 2005 relatif au contrôle financier au sein des établissements publics administratifs de l'Etat.

Par dérogation aux dispositions du décret du 29 décembre 1962 mentionné ci-dessus, les disponibilités excédant les besoins de trésorerie peuvent également être déposées, suivant les modalités fixées par la convention prévue à l'article L. 225-1-3 du code de la sécurité sociale, auprès de l'Agence centrale des organismes de sécurité sociale. Elles sont alors productives d'intérêts.

L'agent comptable de l'établissement est nommé par arrêté des ministres chargés de la santé et du budget.

Il peut être institué dans l'établissement des régies de recettes et des régies d'avances dans les conditions prévues par le décret n° 92-681 du 20 juillet 1992 modifié relatif aux régies de recettes et aux régies d'avances des organismes publics.

La Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés verse à l'établissement, pour le compte des autres régimes d'assurance maladie, la contribution mentionnée au 5° de l'article L. 3135-4. Les modalités de versement sont définies par convention. Le remboursement par les autres régimes de leur quote-part de la contribution intervient au plus tard le 30 juin de chaque année.

A défaut de conclusion de la convention mentionnée au premier alinéa, les modalités de versement de la contribution sont fixées par arrêté des ministres chargés de la santé, de la sécurité sociale et du budget. Jusqu'à la publication de cet arrêté, la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés verse à l'établissement des acomptes mensuels égaux au douzième du montant fixé par la loi de financement de la sécurité sociale.