1. Pour l'application du présent paragraphe, il faut entendre par " matières premières " tous les composants du médicament et, si besoin est, le conditionnement primaire tels que mentionnés au paragraphe A-1.

Dans le cas :

- d'un principe actif qui n'est pas décrit dans la Pharmacopée européenne, ou dans la Pharmacopée française, ou dans celle d'un autre Etat membre ;

- d'un principe actif décrit dans la Pharmacopée européenne ou, à défaut, dans la Pharmacopée française, ou dans la Pharmacopée d'un autre Etat membre, lorsqu'il est produit selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans la monographie et pour lequel la monographie ne permet donc pas un contrôle adéquat de la qualité,

fabriqué par une personne autre que le demandeur, ce dernier peut prendre les dispositions nécessaires pour que la description détaillée des procédés de fabrication, le contrôle de qualité en cours de fabrication et la validation des procédés soient fournis directement aux autorités compétentes par le fabricant du principe actif. Dans ce cas, le fabricant doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d'assurer sa propre responsabilité relative au médicament. Le producteur doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d'un lot à l'autre et à ne pas procéder à une modification du procédé de fabrication ou des spécifications sans le tenir informé. Les documents et renseignements à l'appui d'une telle modification sont fournis aux autorités compétentes.

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'autorisation comprennent notamment les résultats des essais, y compris les analyses des lots, notamment pour les principes actifs, qui se rapportent au contrôle de qualité de tous les constituants mis en oeuvre.

1.1. Matières premières inscrites dans les Pharmacopées.

Les monographies de la Pharmacopée européenne s'imposent pour tous les produits y figurant. Pour les autres produits, les monographies de la Pharmacopée française s'imposent lorsque les fabrications sont exécutées sur le territoire national.

Lorsque la fabrication est effectuée dans un autre Etat membre, référence peut être faite à la Pharmacopée de cet Etat.

La description des méthodes analytiques peut être remplacée par la référence détaillée à la Pharmacopée en question.

Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans une Pharmacopée a été préparée selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite.

Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de la directive n° 78/25/C.E.E.

Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d'autorisation de mise sur le marché. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la Pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette Pharmacopée.

Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, de la Pharmacopée française lorsque les fabrications sont exécutées sur le territoire national, ou de la Pharmacopée d'un autre Etat membre ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, les autorités compétentes peuvent exiger du responsable de la mise sur le marché des spécifications plus appropriées. Elles en informent les autorités responsables de la Pharmacopée en cause. La personne responsable de la mise sur le marché du médicament fournit aux autorités de la Pharmacopée concernée les renseignements relatifs à l'insuffisance signalée par les autorités compétentes et aux spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.

Lorsqu'une substance n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne, ni dans la Pharmacopée française, ni dans celle d'un autre Etat membre, la référence à une monographie d'une Pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée ; dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur.

Les composants ne figurant à aucune Pharmacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes :

a) La dénomination de la substance, répondant aux exigences du paragraphe A, point 2, sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques ;

b) La définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la Pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire, s'il y a lieu ; celle-ci doit alors être accompagnée d'une description appropriée de la méthode de synthèse. En ce qui concerne les produits ne pouvant être définis que par leur mode de préparation, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser un produit constant quant à sa composition et à ses effets ;

c) Les moyens d'identification peuvent être présentés en distinguant les techniques mises en oeuvre au moment de la mise au point du produit de celles pratiquées en routine ;

d) Les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association médicamenteuse faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques ;

e) En ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale ou animale, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique et biologique des principaux constituants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de constituants d'activité analogue, pour lesquels peut être admise une méthode globale de dosage ;

f) Lorsque des matériaux d'origine animale sont utilisés, les mesures destinées à garantir l'absence d'agents potentiellement pathogènes doivent être décrites ;

g) Les éventuelles précautions particulières de conservation ainsi que, si nécessaire, le délai maximal de conservation après lequel la matière première doit être recontrôlée.

Les informations ci-après concernant les principes actifs inscrits ou non dans les Pharmacopées, sont fournies en tant qu'éléments de la description générale des principes actifs, lorsqu'elles conditionnent la biodisponibilité du médicament :

forme cristalline et coefficients de solubilité ;

taille des particules, le cas échéant après pulvérisation ;

état d'hydratation ;

coefficient de partage huile/eau ;

les valeurs pK/pH lorsque ces informations sont indispensables.

Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution.

2. Lorsque des matières premières de départ telles que des micro-organismes, des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou des liquides biologiques (y compris le sang) d'origine humaine ou animale, ou des constructions cellulaires biotechnologiques sont utilisés dans la fabrication du médicament vétérinaire, l'origine et l'historique des matières premières doivent être décrits et documentés.

La description des matières premières doit couvrir la stratégie de production, les procédés de purification/inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de contrôle en cours de fabrication destinées à assurer la qualité, la sécurité et la conformité des lots du produit fini.

2.1. Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passages utilisés pour la production et au-delà.

2.2. Les semences, banques de cellules, mélanges de sérums et autres matières d'origine biologique et, chaque fois que possible, les matières de départ dont ils sont issus, sont testés vis-à-vis d'agents étrangers.

Si la présence d'agents étrangers potentiellement pathogènes est inévitable, les matériels correspondants ne sont utilisés que dans le cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou leur inactivation ; les résultats des études de validation doivent être fournis.