Conseil d'État, 1ère - 6ème chambres réunies, 24/02/2017, 392459, Inédit au recueil Lebon

Texte intégral

RÉPUBLIQUE FRANCAISE
AU NOM DU PEUPLE FRANCAIS

Vu les procédures suivantes :

1° Par une requête, un mémoire en réplique et deux nouveaux mémoires, enregistrés les 6 août 2015, 9 février, 23 mars et 19 avril 2016 au secrétariat du contentieux du Conseil d'Etat sous le n° 392459, les sociétés Novartis Pharma SAS et Novartis Europharm Limited demandent au Conseil d'Etat :

1°) d'annuler pour excès de pouvoir la décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé du 24 juin 2015 établissant une recommandation temporaire d'utilisation de la spécialité Avastin dans l'indication du traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire et le protocole de suivi des patients dont elle est assortie ;

2°) subsidiairement, de surseoir à statuer et de saisir la Cour de justice de l'Union européenne, à titre préjudiciel, de l'interprétation de l'article 5, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE et des articles 3, paragraphe 1, et 81, paragraphe 2, du règlement 725/2004 ;

3°) de mettre à la charge de l'Etat ou de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé les sommes de 3 000 euros à verser à chacune d'elles au titre de l'article L. 761-1 du code de justice administrative.


2° Par une requête, un mémoire en réplique et deux nouveaux mémoires, enregistrés les 20 août 2015, 8 février, 11 mai et 7 septembre 2016 au secrétariat du contentieux du Conseil d'Etat sous le n° 392810, la société Roche SAS demande au Conseil d'Etat :

1°) d'annuler pour excès de pouvoir la décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé du 24 juin 2015 établissant une recommandation temporaire d'utilisation de la spécialité Avastin dans l'indication du traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire ;

2°) subsidiairement, de surseoir à statuer et de renvoyer à la Cour de justice de l'Union européenne, à titre préjudiciel, la question de savoir si les dispositions de l'article 5, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE, lues à la lumière de l'article 16 de la Charte des droits fondamentaux de l'Union européenne, permettent d'étendre l'usage d'un médicament dans une indication thérapeutique différente de celle prévue par son autorisation de mise sur le marché, alors que l'autorisation de mise sur le marché d'autres médicaments couvre cette indication, sans que soit démontré ou vérifié un bénéfice thérapeutique individuel supplémentaire ;

3°) de mettre à la charge de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé la somme de 5 000 euros au titre de l'article L. 761-1 du code de justice administrative.

....................................................................................

Vu les autres pièces des dossiers ;

Vu :
- la Constitution, notamment son Préambule ;
- le traité sur le fonctionnement de l'Union européenne ;
- la directive 98/34/CE du 22 juin 1998 ;
- la directive 2001/83/CE du 6 novembre 2001 ;
- le règlement (CE) n° 726/2004 du 31 mars 2004 ;
- le code de la santé publique ;
- le code de la sécurité sociale ;
- la loi n° 2011-2012 du 29 décembre 2011 ;
- la loi n° 2014-892 du 8 août 2014 ;
- le décret n° 2012-742 du 9 mai 2012 ;
- le décret n° 2014-1703 du 30 décembre 2014 ;
- le code de justice administrative ;



Après avoir entendu en séance publique :

- le rapport de M. Yannick Faure, maître des requêtes,

- les conclusions de M. Jean Lessi, rapporteur public.

La parole ayant été donnée, avant et après les conclusions, à la SCP Piwnica, Molinié, avocat de la société Roche SAS.

Vu les notes en délibéré, enregistrées le 1er février 2017, présentée par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé dans les instances n°s 392359 et 392810.




1. Considérant qu'aux termes de l'article L. 5121-12-1 du code de la santé publique, dans sa rédaction issue de la loi du 8 août 2014 de financement rectificative de la sécurité sociale pour 2014 : " I. - Une spécialité pharmaceutique peut faire l'objet d'une prescription non conforme à son autorisation de mise sur le marché en l'absence de spécialité de même principe actif, de même dosage et de même forme pharmaceutique disposant d'une autorisation de mise sur le marché ou d'une autorisation temporaire d'utilisation dans l'indication ou les conditions d'utilisation considérées, sous réserve qu'une recommandation temporaire d'utilisation établie par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé sécurise l'utilisation de cette spécialité dans cette indication ou ces conditions d'utilisation et que le prescripteur juge indispensable le recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l'état clinique de son patient. (...) / (...) IV. - (...) Ces recommandations sont assorties d'un protocole de suivi des patients, qui précise les conditions de recueil des informations concernant l'efficacité, les effets indésirables et les conditions réelles d'utilisation de la spécialité par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou l'entreprise qui l'exploite. (...) " ;

2. Considérant que, par une décision du 24 juin 2015, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a établi, sur le fondement de ces dispositions du code de la santé publique, une recommandation temporaire d'utilisation, assortie d'un protocole de suivi des patients, pour la spécialité Avastin 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, dans l'indication du traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire ; que, par deux requêtes qu'il y a lieu de joindre, les sociétés Novartis Pharma SAS et Novartis Europharm Limited, d'une part, et la société Roche SAS, d'autre part, demandent l'annulation pour excès de pouvoir de cette décision ;

I. Sur l'intervention de la société Roche SAS dans la requête des sociétés Novartis Pharma SAS et Novartis Europharm Limited :

3. Considérant qu'une intervention ne peut être admise que si son auteur s'associe soit aux conclusions des requérants, soit à celles du défendeur ; que la société Roche SAS se borne à demander au Conseil d'Etat de lui donner acte de son intervention en qualité d'observateur ; que, par suite, son intervention n'est pas recevable ;

II. Sur les dispositions de la décision attaquée relatives aux conditions de recueil des informations concernant l'efficacité, les effets indésirables et les conditions réelles d'utilisation de la spécialité par la société Roche SAS :

4. Considérant qu'il ressort des pièces des dossiers que, postérieurement à l'introduction des requêtes, les dispositions du protocole assortissant la décision attaquée relatives aux conditions de recueil des informations concernant l'efficacité, les effets indésirables et les conditions réelles d'utilisation de la spécialité Avastin par la société Roche SAS, qui assure l'exploitation de la spécialité en France, ont été remplacées, le 11 septembre 2015, par de nouvelles dispositions prévoyant les conditions de recueil et d'analyse de ces mêmes informations par les Hospices civils de Lyon, selon des modalités précisées par une convention conclue le 1er octobre suivant entre cet établissement et l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ; que cette modification, qui a eu pour effet d'abroger les dispositions concernées de la décision attaquée, est devenue définitive ; que, par ailleurs, si la décision attaquée est entrée en vigueur, aux termes de son article 5, le 1er septembre 2015, il ressort des pièces des dossiers que les dispositions concernées, qui ne pouvaient être mises en oeuvre qu'après accords de la Commission nationale de l'informatique et des libertés, de l'Institut des données de santé et de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, non obtenus ni même sollicités par la société Roche SAS qui avait fait part de son opposition à cette mise en oeuvre, n'ont reçu aucun commencement d'exécution antérieurement à leur abrogation ; qu'est à cet égard sans incidence la circonstance, invoquée par la société Roche SAS, que le coût du suivi des patients traités dans le cadre de la recommandation temporaire d'utilisation demeure à sa charge, en application de l'article R. 5121-76-7 du code de la santé publique et selon des modalités précisées par une convention conclue le 5 juillet 2016 entre la société Roche SAS, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et les Hospices civils de Lyon ; qu'il suit de là que les conclusions des requêtes tendant à l'annulation, d'une part, du premier alinéa de l'article 2 ainsi que de l'article 3 de la décision attaquée et, d'autre part, du point 4.2 du protocole de suivi des patients qui lui est annexé, relatif au suivi spécifique des patients traités, sont devenues sans objet ; que, dès lors, il n'y a pas lieu d'y statuer ;

III. Sur les autres dispositions de la décision attaquée :

A. En ce qui concerne la procédure préalable à l'adoption de cette décision :

5. Considérant, en premier lieu, que l'article L. 5121-12-1 du code de la santé publique prévoit seulement, à son IV, que " Les recommandations temporaires d'utilisation mentionnées au I sont établies après information du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché (...) " ; qu'en revanche, ni les dispositions de cet article ni aucun autre texte non plus qu'aucun principe n'imposaient de procéder, avant l'établissement de la recommandation temporaire d'utilisation de la spécialité Avastin dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire, à la consultation de la société Novartis Europharm Limited, au seul motif qu'elle est titulaire des autorisations de mise sur le marché des spécialités Lucentis 10 mg/ml (solution injectable et solution injectable en seringue pré-remplie) qui ont la même indication, ou à celle de la société Novartis Pharma SAS, exploitant cette même spécialité en France ; que les sociétés Novartis Pharma SAS et Novartis Europharm Limited ne sauraient utilement se prévaloir, à cet égard, des dispositions de l'article L. 5312-1 du code de la santé publique, qui ne sont pas applicables à la procédure d'élaboration des recommandations temporaires d'utilisation de spécialités pharmaceutiques, laquelle est entièrement régie par l'article L. 5121-12-1 du même code et les dispositions réglementaires prises pour son application ; qu'au demeurant, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé soutient, sans être contredite sur ce point, que le compte rendu de la séance du 19 mars 2015 de la commission d'évaluation initiale du rapport entre les bénéfices et les risques des produits de santé, au cours de laquelle a été examiné le projet de recommandation, a été mis en ligne en temps utile sur son site internet, permettant ainsi à ces mêmes sociétés de faire connaître, le cas échéant, leurs observations au sujet de ce projet ;

6. Considérant, en deuxième lieu, qu'en vertu de l'article R. 5322-14 du code de la santé publique, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé " propose au conseil d'administration, qui en délibère, de créer les commissions, les comités et les groupes de travail nécessaires à la conduite des missions de l'agence " et " détermine, après avis du conseil scientifique et du conseil d'administration, l'étendue et la durée des missions, la composition et les modalités de consultation de ces commissions par décision publiée au Journal officiel de la République française " ; que la commission d'évaluation initiale du rapport entre les bénéfices et les risques des produits de santé, créée au sein de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, sur ce fondement, par une délibération du conseil d'administration de cette agence du 26 octobre 2012, est notamment saisie, en vertu de la décision du directeur général de l'agence du 1er février 2013, lorsque " l'instruction d'un dossier nécessite un avis collégial complémentaire à une évaluation interne sur une question d'ordre général complexe ou nouvelle et concernant notamment : (...) / - des recommandations temporaires d'utilisation de médicaments (...) " ;

7. Considérant que l'organisme dont une disposition législative ou réglementaire prévoit la consultation avant l'intervention d'une décision doit être mis à même d'exprimer son avis sur l'ensemble des questions soulevées par cette décision ; que, dans le cas où, après avoir recueilli son avis, l'autorité compétente pour prendre cette décision envisage d'apporter à son projet des modifications qui posent des questions nouvelles, elle doit le consulter à nouveau ; que, toutefois, il ressort des pièces des dossiers que la commission d'évaluation initiale du rapport entre les bénéfices et les risques des produits de santé a été mise à même de se prononcer, lors de sa séance du 19 mars 2015, sur l'ensemble des questions soulevées par le projet de recommandation, y compris, d'une part, le nombre de seringues pouvant être préparées à partir d'un flacon de la spécialité Avastin et, d'autre part, la durée de conservation des seringues ainsi préparées ; que si le protocole de suivi des patients annexé à la décision attaquée diffère du projet soumis à cette commission, les modifications apportées ne soulèvent pas de question nouvelle ; que, dès lors, les sociétés Novartis Pharma SAS et Novartis Europharm Limited ne sont pas fondées à soutenir que la consultation de cette commission aurait été irrégulière ;

8. Considérant, en dernier lieu, qu'aux termes du paragraphe 1 de l'article 57 du règlement (CE) n° 726/2004 du 31 mars 2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004, relatif au missions imparties à l'Agence européenne des médicaments, dans sa rédaction issue du règlement (UE) n° 1027/2012 du 25 octobre 2012 : " L'Agence donne aux Etats membres et aux institutions de la Communauté les meilleurs avis scientifiques possibles sur toute question relative à l'évaluation de la qualité, de la sécurité et de l'efficacité des médicaments à usage humain (...) qui lui est soumise conformément aux dispositions de la législation communautaire relative aux médicaments. / A cette fin, l'Agence assure, notamment par ses comités, les fonctions suivantes : (...) / c) coordonner la surveillance des médicaments autorisés dans l'Union et donner des conseils sur les mesures nécessaires pour garantir l'utilisation sûre et efficace desdits médicaments, en particulier en coordonnant l'évaluation et la mise en oeuvre des obligations en matière de pharmacovigilance et des systèmes de pharmacovigilance et le contrôle de cette mise en oeuvre (...) " ; que ces dispositions n'ont ni pour objet ni pour effet de subordonner toute mesure nécessaire pour garantir l'utilisation sûre et efficace des médicaments autorisés dans l'Union à la consultation préalable de l'Agence européenne des médicaments ; que, par suite, le moyen tiré de ce que la décision attaquée serait intervenue au terme d'une procédure irrégulière, faute d'avoir été précédée d'une telle consultation, doit être écarté ;

B. En ce qui concerne la légalité des dispositions réglementaires sur le fondement desquelles la décision attaquée a été prise :

9. Considérant que l'illégalité d'un acte administratif, qu'il soit ou non réglementaire, ne peut être utilement invoquée à l'appui de conclusions dirigées contre une décision administrative que si cette dernière a pour base légale le premier acte ou a été prise pour son application ; que les sociétés requérantes peuvent utilement invoquer, à l'appui de leurs conclusions tendant à l'annulation de la décision du 24 juin 2015 établissant une recommandation temporaire d'utilisation de la spécialité Avastin, l'illégalité des dispositions des articles R. 5121-76-1 et suivants du code de la santé publique, issues des décrets des 9 mai 2012 et 30 décembre 2014, sur le fondement desquelles cette décision a été prise ;

Quant au respect de la directive du 22 juin 1998 :

10. Considérant qu'aux termes du paragraphe 1 de l'article 8 de la directive 98/34/CE du Parlement européen et du Conseil du 22 juin 1998 prévoyant une procédure d'information dans le domaine des normes et réglementations techniques et des règles relatives aux services de la société de l'information, alors en vigueur : " (...) les États membres communiquent immédiatement à la Commission tout projet de règle technique (...). Ils adressent également à la Commission une notification concernant les raisons pour lesquelles l'établissement d'une telle règle technique est nécessaire, à moins que ces raisons ne ressortent déjà du projet. / Le cas échéant, et à moins qu'il n'ait été transmis en liaison avec une communication antérieure, les États membres communiquent en même temps le texte des dispositions législatives et réglementaires de base principalement et directement concernées, si la connaissance de ce texte est nécessaire pour l'appréciation de la portée du projet de règle technique (...) " ; que constitue une règle technique au sens de la directive, en vertu de son article 1er, notamment, une spécification technique ou une autre exigence, y compris les dispositions administratives qui s'y appliquent, dont l'observation est obligatoire pour la commercialisation ou l'utilisation d'un produit dans un Etat membre ;

11. Considérant qu'il est constant que le décret du 9 mai 2012 relatif aux recommandations temporaires d'utilisation des spécialités pharmaceutiques, créant les articles R. 5121-76-1 à R. 5121-76-9 du code de la santé publique, n'a pas fait l'objet d'une communication à la Commission européenne préalablement à son adoption ; que, toutefois, les dispositions du décret du 30 décembre 2014 modifiant les règles relatives à l'élaboration de recommandations temporaires d'utilisation établies en application du I de l'article L. 5121-12-1 du code de la santé publique ont fait l'objet d'une telle communication ; qu'il ressort des pièces des dossiers que le texte du projet était accompagné de celui des articles R. 5121-76-1 et suivants du code de la santé publique, dans leur rédaction issue du projet de décret modificatif ; qu'ainsi, à la date de la décision attaquée, les règles techniques relatives à l'utilisation d'une spécialité pharmaceutique dans le cadre d'une recommandation temporaire d'utilisation résultaient de dispositions prises après communication à la Commission, conformément à l'exigence résultant de l'article 8 de la directive du 22 juin 1998 ; qu'il suit de là que le défaut de communication à la Commission du décret précité du 9 mai 2012 est sans incidence sur la légalité de la décision attaquée ;

Quant au respect de la directive du 6 novembre 2001 et du règlement du 31 mars 2004 :

12. Considérant qu'aux termes du paragraphe 1 de l'article 6 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, dans sa rédaction issue du règlement (CE) n° 1394/2007 du 13 novembre 2007 : " Aucun médicament ne peut être mis sur le marché d'un État membre sans qu'une autorisation de mise sur le marché n'ait été délivrée par l'autorité compétente de cet État membre, conformément à la présente directive, ou qu'une autorisation n'ait été délivrée conformément aux dispositions du règlement (CE) n° 726/2004 (...) / Lorsqu'un médicament a obtenu une première autorisation de mise sur le marché conformément au premier alinéa, tout dosage, forme pharmaceutique, voie d'administration et présentation supplémentaires, ainsi que toute modification et extension, doivent également obtenir une autorisation conformément au premier alinéa ou être inclus dans l'autorisation de mise sur le marché initiale (...) " ; que l'article 8 de cette directive prévoit l'introduction d'une demande d'autorisation de mise sur le marché, comportant notamment la mention des indications thérapeutiques, de la posologie, de la forme pharmaceutique, du mode et de la voie d'administration du médicament ; qu'aux termes du paragraphe 1 de l'article 5 de la même directive, dans sa rédaction issue de la directive 2004/27/CE du 31 mars 2004 : " Un État membre peut, conformément à la législation en vigueur et en vue de répondre à des besoins spéciaux, exclure des dispositions de la présente directive les médicaments fournis pour répondre à une commande loyale et non sollicitée, élaborés conformément aux spécifications d'un professionnel de santé agréé et destinés à ses malades particuliers sous sa responsabilité personnelle directe " ;

13. Considérant qu'il résulte de la jurisprudence de la Cour de justice de l'Union européenne, notamment de son arrêt Commission européenne c/ République de Pologne du 29 mars 2012 (C-185/10), que le paragraphe 1 de l'article 5 de cette directive constitue une disposition dérogatoire, d'interprétation stricte, applicable dans les seuls cas exceptionnels où le médecin, à l'issue de l'examen du patient et pour répondre aux besoins spéciaux de ce dernier, estime devoir lui prescrire un médicament qui ne dispose pas d'une autorisation de mise sur le marché valable dans l'Union européenne et dont il n'existe pas d'équivalent autorisé sur le marché national ou disponible sur ce marché ; que ce paragraphe ne saurait être invoqué lorsque des médicaments ayant les mêmes substances actives, le même dosage et la même forme que ceux que le médecin estime devoir prescrire pour son patient sont déjà autorisés et disponibles sur le marché national ; que des considérations financières ne sauraient, à elles seules, conduire à reconnaître l'existence de besoins spéciaux susceptibles de justifier l'application de la dérogation prévue à ce paragraphe ; que, par son arrêt Novartis Pharma GmbH c/ Apozyt GmbH du 11 avril 2013 (C-535/11), la Cour de justice a également envisagé l'application de ce même paragraphe à la mise à disposition d'un médicament autorisé pour des indications thérapeutiques ne figurant pas dans l'autorisation de mise sur le marché, lorsqu'elle intervient conformément aux spécifications d'un praticien et sous sa responsabilité personnelle directe ; qu'en particulier, en présence de deux spécialités dont les principes actifs sont différents, un médecin peut, pour une pathologie donnée et en se fondant uniquement sur des considérations thérapeutiques propres à son patient, y compris en prenant en compte les modalités d'administration du médicament, estimer qu'un traitement par la spécialité ne disposant pas d'une autorisation de mise sur le marché dans l'indication considérée, selon la forme galénique et la posologie qu'il estime appropriées, est préférable à un traitement par la spécialité disposant d'une autorisation de mise sur le marché dans cette même indication ;

14. Considérant que le premier alinéa de l'article R. 5121-76-1 du code de la santé publique, dans sa rédaction issue du décret du 30 décembre 2014, prévoit, par des dispositions qui constituent la base légale de la décision attaquée : " La recommandation temporaire d'utilisation, établie en application du I de l'article L. 5121-12-1, a pour objet de sécuriser la prescription d'un médicament non conforme à son autorisation de mise sur le marché par un prescripteur qui, pour répondre aux besoins spéciaux du patient, appréciés à l'issue d'un examen effectif de ce dernier, et en se fondant sur les considérations thérapeutiques qui lui sont propres, lui prescrit ce médicament selon la forme galénique et la posologie qu'il estime appropriées, en l'absence d'une spécialité ayant le même principe actif, la même forme pharmaceutique et le même dosage, disposant d'une autorisation de mise sur le marché ou d'une autorisation temporaire d'utilisation dans l'indication ou les conditions d'utilisation considérées " ;

15. Considérant, en premier lieu, qu'il résulte des termes mêmes du premier alinéa du I de l'article L. 5121-12-1 cité au point 1 et de l'article R. 5121-76-1 du code de la santé publique que l'élaboration d'une recommandation temporaire d'utilisation n'est possible qu'en l'absence de spécialité de même principe actif, de même dosage et de même forme pharmaceutique disposant d'une autorisation de mise sur le marché ou d'une autorisation temporaire d'utilisation dans l'indication ou les conditions d'utilisation considérées et qu'elle ne saurait porter, en conséquence, sur une spécialité générique telle que définie au 5° de l'article L. 5121-1 du même code ; qu'en outre, il résulte de la jurisprudence de la Cour de justice de l'Union européenne que, en vertu du paragraphe 1 de l'article 5 de la directive 2001/83/CE, un médicament autorisé peut, sous certaines conditions, être mis à disposition pour des indications thérapeutiques ne figurant pas dans l'autorisation de mise sur le marché, notamment si le principe actif de ce médicament diffère de celui d'une autre spécialité disposant d'une autorisation de mise sur le marché dans ces mêmes indications ; que si les dispositions litigieuses n'excluent pas qu'il puisse en aller de même en présence d'un médicament différant seulement par son dosage ou par sa forme, c'est à la condition expresse que le prescripteur juge indispensable le recours à cette spécialité pour répondre au besoin thérapeutique de son patient ; que, dès lors, les sociétés requérantes ne sont pas fondées à soutenir que les dispositions qu'elles critiquent méconnaîtraient le paragraphe 1 de l'article 5 de la directive en ce qu'elles permettent l'élaboration d'une recommandation temporaire d'utilisation en présence d'une spécialité disposant d'une autorisation de mise sur le marché dans l'indication considérée ;

16. Considérant que, eu égard au développement de la pratique de prescriptions de certaines spécialités en dehors des indications ou des conditions d'utilisation de leur autorisation de mise sur le marché, aux bénéfices susceptibles d'en être attendus ainsi qu'aux risques courus, le législateur a entendu, par l'élaboration de recommandations temporaires d'utilisation, et sans que le deuxième alinéa du I de l'article L. 5121-12-1 du code de la santé publique interdise ces prescriptions en l'absence de recommandation, renforcer les garanties associées à cette pratique par la mise à disposition des médecins, par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé chargée de leur élaboration, d'informations relatives notamment aux bénéfices attendus de la spécialité et aux risques courus dans l'indication ou les conditions d'utilisation en cause et par la mise en place d'un suivi des patients ; que, toutefois, l'élaboration d'une telle recommandation ne dispense pas chaque prescripteur de s'assurer que le recours, non conforme à l'autorisation de mise sur le marché, à la spécialité faisant l'objet de la recommandation est indispensable pour améliorer ou stabiliser l'état clinique de son patient ; que, dans ce cadre, il revient au prescripteur, après avoir procédé à l'examen de son patient, d'apprécier ses besoins spéciaux et de se fonder sur des considérations thérapeutiques propres à ce dernier ; qu'il doit l'informer et motiver la prescription dans son dossier médical ; que, dès lors, compte tenu des conditions auxquelles est soumise toute prescription d'une spécialité faisant l'objet d'une recommandation temporaire d'utilisation, les sociétés requérantes ne sont pas fondées à soutenir que l'adoption d'une telle recommandation priverait la dérogation prévue par le paragraphe 1 de l'article 5 de la directive de son caractère exceptionnel et méconnaîtrait l'exigence d'une interprétation stricte ;

17. Considérant qu'il résulte de ce qui a été dit aux points 15 et 16 ci-dessus que, ainsi que le Conseil d'Etat statuant au contentieux l'a jugé par une décision nos 387890, 388228 et 388353 du 29 juin 2016, les dispositions critiquées du décret du 30 décembre 2013 ne méconnaissent pas les objectifs du paragraphe 1 de l'article 5 de la directive 2001/83/CE du 6 novembre 2001 ; que, dès lors que ses dispositions relèvent de la dérogation prévue par ce paragraphe, il ne peut être soutenu qu'elles permettraient de méconnaître ou de modifier des autorisations de mise sur le marché délivrées, en violation des objectifs de l'article 6 de la même directive ;

18. Considérant, en second lieu, qu'aux termes du 1 de l'article 3 du règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments, qui prévoit une procédure centralisée d'autorisation pour certains médicaments issus de procédés biotechnologiques ou contenant une nouvelle substance active, les médicaments de thérapie innovante et les médicaments orphelins : " Aucun médicament figurant à l'annexe ne peut être mis sur le marché dans la Communauté sans qu'une autorisation de mise sur le marché n'ait été délivrée par la Communauté conformément au présent règlement " ; qu'aux termes du 2 de l'article 81 de ce règlement : " Une autorisation de mise sur le marché d'un médicament relevant du présent règlement ne peut être octroyée, refusée, modifiée, suspendue ou retirée que selon les procédures et pour les motifs prévus au présent règlement " ; que, toutefois, il résulte également du 1 de l'article 13 du règlement qu'une autorisation de mise sur le marché délivrée conformément à ce règlement " confère, dans chaque État membre, les mêmes droits et les mêmes obligations qu'une autorisation de mise sur le marché délivrée par cet État membre conformément à l'article 6 de la directive 2001/83/CE " ; que l'article 83 du règlement prévoit également que " les États membres peuvent rendre disponible en vue d'un usage compassionnel un médicament à usage humain relevant des catégories visées à l'article 3, paragraphes 1 et 2, du présent règlement " en précisant en son point 9 que " Le présent article est sans préjudice (...) de l'article 5 de la directive 2001/83/CE " ; que, dès lors que les recommandations temporaires d'utilisation prévues par le décret litigieux relèvent, ainsi qu'il vient d'être dit, de la dérogation prévue par le paragraphe 1 de cet article 5, ce même décret ne méconnaît pas, ainsi que le Conseil d'Etat statuant au contentieux l'a jugé par la même décision du 29 juin 2016, les compétences reconnues à l'Agence européenne des médicaments en cas d'application de la procédure centralisée d'autorisation de mise sur le marché prévue par le règlement (CE) n° 726/2004 du 31 mars 2004 ;

Quant au respect du droit à la protection de la santé :

19. Considérant qu'en vertu du onzième alinéa du Préambule de la Constitution du 27 octobre 1946, la Nation " garantit à tous, notamment à l'enfant, à la mère et aux vieux travailleurs, la protection de la santé " ;

20. Considérant que le septième alinéa de l'article R. 5121-76-1 du code de la santé publique précise que la recommandation temporaire d'utilisation " est assortie d'un argumentaire faisant apparaître les données disponibles qui permette de présumer que les bénéfices attendus de la spécialité concernée sont supérieurs aux risques encourus dans cette indication ou ces conditions d'utilisation " ; que le premier alinéa de l'article R. 5121-76-6 du même code précise également que, sur la base des informations transmises par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité concernée ou l'entreprise qui en assure l'exploitation " ainsi que des connaissances scientifiques disponibles ", l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé " procède à l'évaluation de l'efficacité et de la sécurité présumées de la spécialité dans l'indication ou les conditions d'utilisation considérées (...) " ;

21. Considérant qu'ainsi que le Conseil d'Etat statuant au contentieux l'a jugé par sa décision du 29 juin 2016, les modalités selon lesquelles l'efficacité thérapeutique justifiant une recommandation temporaire d'utilisation est établie ont été fixées par le décret du 9 mai 2012, qui a inséré les articles R. 5121-76-1 et R. 5121-76-6 dans le code de la santé publique ; que les modifications apportées à l'article L. 5121-12-1 du code de la santé publique par la loi du 8 août 2014 n'imposaient pas, au regard du droit à la protection de la santé, que le décret du 30 décembre 2014 modifie ces modalités ; que, dès lors, les sociétés Novartis Pharma SAS et Novartis Europharm Limited ne sont pas fondées à soutenir que, faute de comporter des dispositions sur ce point, le décret du 30 décembre 2014 méconnaîtrait le onzième alinéa du Préambule de la Constitution du 27 octobre 1946 ;

Quant au respect de la liberté d'entreprendre et de la liberté d'entreprise :

22. Considérant que, d'une part, la liberté d'entreprendre découle de l'article 4 de la Déclaration des droits de l'homme et du citoyen de 1789 ; que, d'autre part, aux termes de l'article 16 de la Charte des droits fondamentaux de l'Union européenne : " La liberté d'entreprise est reconnue conformément au droit de l'Union et aux législations et pratiques nationale " ; qu'il résulte de la jurisprudence de la Cour de justice de l'Union européenne que des restrictions peuvent être apportées à l'exercice de la liberté d'entreprise, qui comporte notamment la liberté d'exercer une activité économique et la libre concurrence, à condition qu'elles répondent à des objectifs d'intérêt général poursuivis par l'Union et ne s'avèrent pas manifestement excessives au regard du but poursuivi ;

23. Considérant que l'élaboration de recommandations temporaires d'utilisation, autorisée par le premier alinéa du I de l'article L. 5121-12-1 du code de la santé publique, a pour objet de renforcer les garanties associées à l'utilisation des spécialités qui en sont l'objet dans une indication ou des conditions d'utilisation non prévues par leur autorisation de mise sur le marché, lorsque le prescripteur juge indispensable d'y recourir pour améliorer ou stabiliser l'état clinique de son patient ; qu'à cette fin, elles sont notamment assorties d'un protocole de suivi des patients, permettant de recueillir des informations relatives notamment à l'efficacité et aux effets indésirables de la spécialité ; qu'elles visent ainsi à assurer un niveau élevé de protection de la santé humaine, qui constitue un objectif reconnu par l'article 35 de la Charte des droits fondamentaux de l'Union européenne ;

24. Considérant que les recommandations temporaires d'utilisation, qui sont élaborées par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé avec le concours du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou de l'entreprise assurant l'exploitation de la spécialité, s'adressent principalement aux praticiens, dans un objectif de sécurité accrue de leurs prescriptions ; que s'il est vrai que leur élaboration n'est pas subordonnée à l'accord du titulaire de l'autorisation ou de l'entreprise assurant l'exploitation de la spécialité, il n'en résulte pas pour autant, contrairement à ce que soutiennent les sociétés Novartis Europharm Limited et Novartis Pharma, que le titulaire de l'autorisation soit tenu, à la suite de l'élaboration d'une recommandation, de déposer une demande de modification de l'autorisation de mise sur le marché en vue de l'extension des indications de la spécialité ou de la modification de ses conditions d'utilisation, une telle demande constituant une simple faculté, ainsi que le prévoit le dernier alinéa du IV de l'article L. 5121-12-1 du code de la santé publique, qui suppose seulement que le titulaire fasse connaître son intention lors de l'élaboration de la recommandation, en vertu du 8° de l'article R. 5121-76-4 du code de la santé publique ; que les dispositions de l'article L. 162-17-2-1 du code de la sécurité sociale, relatives aux conditions de prise en charge par l'assurance maladie d'une spécialité faisant l'objet d'une recommandation temporaire d'utilisation, ayant un objet différent, il ne peut être utilement soutenu qu'elles permettraient d'imposer une telle demande de modification ; que l'existence d'une recommandation temporaire d'utilisation n'interdit pas au titulaire d'une autorisation de mise sur le marché de cesser la commercialisation de la spécialité correspondante, s'il estime devoir y mettre fin ; que, par suite, les sociétés Novartis Europharm Limited et Novartis Pharma ne sont pas fondées à soutenir que les dispositions de l'article R. 5121-76-4 du code de la santé publique méconnaîtraient la liberté d'entreprendre qui découle de l'article 4 de la Déclaration de 1789 ni la liberté d'entreprise reconnue par l'article 16 de la Charte des droits fondamentaux de l'Union européenne ;

Quant au respect du principe de confiance légitime :

25. Considérant que la possibilité de se prévaloir du principe de protection de confiance légitime, qui fait partie des principes généraux du droit de l'Union européenne, est ouverte à tout opérateur économique auprès de qui une institution publique a fait naître, à l'occasion de la mise en oeuvre du droit de l'Union, des espérances fondées ;

26. Considérant, d'une part, que si l'octroi d'une autorisation initiale de mise sur le marché pour une spécialité susceptible d'être qualifiée de spécialité de référence fait obstacle, pendant une durée minimale de dix ans, à la commercialisation d'une spécialité générique, elle ne garantit en rien le titulaire de cette autorisation contre la mise sur le marché de spécialités qui, bien qu'ayant une composition en principes actifs différente, sont concurrentes, contre l'extension des indications thérapeutiques d'une spécialité disposant déjà d'une autorisation de mise sur le marché, susceptible de faire concurrence à sa propre spécialité, ou contre l'évolution des pratiques de prescription des médecins ; que, d'autre part, le décret du 30 décembre 2014 permet l'entrée en vigueur des dispositions issues de la loi du 8 août 2014, qui restreignent les conditions dans lesquelles une recommandation temporaire d'utilisation peut être établie, telles qu'elles résultaient de la loi du 17 décembre 2012 ; que, par suite, les sociétés Novartis Europharm Limited et Novartis Pharma ne pouvaient tirer de la délivrance, le 23 janvier 2014, d'une autorisation de mise sur le marché pour la spécialité Lucentis 10 mg/ml, solution injectable en seringue pré-remplie, des espérances fondées, relatives au niveau des ventes de leur spécialité, qui aurait fait obstacle à l'entrée en vigueur du décret litigieux avant l'expiration de la durée de cinq ans de cette autorisation ; qu'elles ne sauraient, en conséquence, exciper de la méconnaissance par ce décret du principe de confiance légitime à l'appui de leur recours dirigé contre la décision du 24 juin 2015 établissant une recommandation temporaire d'utilisation de la spécialité Avastin ;

Quant à l'existence d'une procédure contradictoire :

27. Considérant que l'élaboration d'une recommandation temporaire d'utilisation d'une spécialité pharmaceutique n'est pas subordonnée à l'accord du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou de l'entreprise assurant l'exploitation de la spécialité ; que toutefois, d'une part, l'article R. 5121-76-4 du code de la santé publique impose à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, lorsqu'elle envisage d'élaborer une telle recommandation, de solliciter du titulaire ou de l'exploitant la transmission de toutes les informations dont il dispose quant à l'utilisation de la spécialité dans l'indication ou les conditions considérées ; que, d'autre part, l'article R. 5121-76-6 du code de la santé publique dispose que, lorsqu'elle a élaboré un projet de recommandation : " L'agence adresse, par lettre recommandée avec demande d'accusé de réception, au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de la spécialité ou à l'entreprise qui en assure l'exploitation et qui a été mandatée à cet effet par le titulaire, le projet de recommandation temporaire d'utilisation accompagné du projet de protocole. / Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou l'entreprise qui en assure l'exploitation retourne à l'agence le projet de protocole accompagné de ses observations, dans le mois qui suit la réception de ces documents. A la demande du titulaire ou de l'exploitant, ce délai peut être prolongé d'un mois. A l'expiration de ce délai, le directeur général de l'agence signe la recommandation assortie du protocole de suivi des patients " ; que, dès lors, la société Roche SAS n'est pas fondée à soutenir que la procédure d'élaboration des recommandations temporaires d'utilisation d'une spécialité pharmaceutique ne serait pas précédée d'une procédure contradictoire à l'égard du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou de l'entreprise qui en assure l'exploitation ;

C. En ce qui concerne les autres moyens relatifs à la légalité interne de la décision attaquée :

Quant aux moyens tirés de la méconnaissance de la directive du 6 novembre 2001 et du règlement du 31 mars 2004 :

28. Considérant, en premier lieu, qu'il ressort des pièces des dossiers que la spécialité Lucentis 10 mg/ml (solution injectable et solution injectable en seringue pré-remplie), dont le principe actif est le ranibizumab et qui a fait l'objet d'autorisations de mise sur le marché délivrées le 22 janvier 2007 et le 23 janvier 2014 par la Commission européenne, ainsi que la spécialité Eylea 40 mg/ml (solution injectable en flacon et solution injectable en seringue pré-remplie), dont le principe actif est l'aflibercept et qui a fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché délivrée le 22 novembre 2012 par la Commission européenne, sont seules indiquées dans le traitement de la forme néovasculaire, dite humide ou exsudative, de la dégénérescence maculaire liée à l'âge ; que, toutefois, se sont parallèlement développées des pratiques de prescription de la spécialité Avastin 25 mg/ml (solution à diluer pour perfusion), dont le principe actif est le bevacizumab, en dehors des indications de l'autorisation de mise sur le marché délivrée par la Commission européenne, pour le traitement de la même forme de dégénérescence maculaire liée à l'âge, dès lors que le mode d'action de cette spécialité, inhibant le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, est similaire à celui des spécialités Lucentis et Eylea ; qu'il ressort également des pièces des dossiers que la dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire, qui touche un nombre important de personnes, constitue une pathologie grave et évolutive pouvant conduire à la cécité et que le recours à la spécialité Avastin, en l'état des connaissances scientifiques et des informations disponibles, peut constituer, pour un nombre limité de patients, une alternative au traitement par les spécialités Lucentis et Eylea, notamment en cas d'échec thérapeutique manifesté par des récidives fréquentes ou une efficacité insuffisante de ces deux spécialités ; que le principe actif de la spécialité Avastin différant de ceux des spécialités Lucentis et Eylea, l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a, sur le fondement du premier alinéa du I de l'article L. 5121-12-1 du code de la santé publique, établi une recommandation temporaire d'utilisation de la spécialité Avastin dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire, pour renforcer les garanties associées à la pratique de prescription de cette spécialité, par la mise à disposition des médecins d'informations relatives notamment aux bénéfices attendus et aux risques courus, d'une part, et par la mise en place d'un suivi des patients, d'autre part ; qu'ainsi qu'il a déjà été dit, l'existence de cette recommandation ne dispense pas chaque prescripteur de s'assurer que le recours à la spécialité Avastin, non conforme à l'autorisation de mise sur le marché de ce médicament, est indispensable pour améliorer ou stabiliser l'état clinique de son patient atteint de dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire ; que, dès lors, compte tenu des conditions auxquelles est soumise toute prescription de la spécialité Avastin dans le cadre déterminé par la décision attaquée, les sociétés requérantes ne sont pas fondées à soutenir que cette décision ne permettrait pas de répondre à des besoins spéciaux, au sens du paragraphe 1 de l'article 5 de la directive du 6 novembre 2001 ; qu'est à cet égard sans incidence la circonstance, invoquée par la société Roche SAS, que le protocole de suivi des patients n'impose pas au médecin de renseigner une fiche de suivi mentionnant si la prescription de la spécialité Avastin intervient en première, deuxième ou troisième intention ; que, d'ailleurs, par son arrêt déjà mentionné du 11 avril 2013, la Cour de justice a également envisagé, sous certaines conditions, l'application de ce même paragraphe à la mise à disposition de la spécialité Avastin pour des indications ne figurant pas dans son autorisation de mise sur le marché, lorsqu'un praticien estime, en se fondant sur des considérations thérapeutiques propres à son patient, qu'un traitement au moyen de cette spécialité est préférable à un traitement au moyen de la spécialité Lucentis ;

29. Considérant, en deuxième lieu, qu'en dépit du caractère général et impersonnel de la recommandation temporaire d'utilisation de la spécialité Avastin, son établissement a pour objet, ainsi que le précise l'article R. 5121-76-1 du code de la santé publique, de renforcer les garanties associées aux pratiques de prescription de cette spécialité pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire ; qu'il n'a pas pour objet et ne saurait avoir pour effet, en revanche, d'encourager la prescription de cette spécialité en dehors des garanties apportées par la procédure d'autorisation de mise sur le marché ; que le protocole de suivi des patients rappelle, dans cette perspective, que " le prescripteur doit juger indispensable le recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l'état clinique son patient " ; qu'à l'exception d'un communiqué de presse du ministère des affaires sociales et de la santé du 27 août 2015, ne contenant ni ne révélant par lui-même aucune décision, les sociétés requérantes ne font état d'aucune instruction tendant au recours prioritaire, indépendamment des besoins thérapeutiques des patients, à la spécialité Avastin plutôt qu'aux spécialités Lucentis ou Eylea, ou à la substitution de ces deux spécialités par la spécialité Avastin ; que la seule circonstance que la prescription de la spécialité Avastin dans le cadre de la recommandation temporaire d'utilisation puisse faire l'objet, à titre dérogatoire, d'une prise en charge en vertu d'une décision prise sur le fondement de l'article L. 162-17-2-1 du code de la sécurité sociale, à un prix inférieur à celui applicable aux spécialités Lucentis et Eylea, est, à cet égard, sans incidence, compte tenu des conditions thérapeutiques auxquelles demeure soumise toute prescription dans le cadre de la recommandation temporaire d'utilisation ; que, par ailleurs, l'article 4 de la décision attaquée rappelle également, conformément à l'article R. 5121-76-9 du code de la santé publique, que la recommandation " est diffusée sans caractère promotionnel par le laboratoire Roche SAS sur son site internet et auprès des professionnels de santé " ; que, dès lors, les sociétés requérantes ne sont pas fondées à soutenir que la décision attaquée, qui ne présente pas de caractère incitatif, conduirait à priver la dérogation prévue par le paragraphe 1 de l'article 5 de la directive de son caractère exceptionnel et méconnaîtrait l'exigence d'une interprétation stricte ;

30. Considérant, en dernier lieu, que, conformément aux dispositions de l'article L. 5121-12-1 du code de la santé publique, dont il résulte qu'une telle recommandation revêt un caractère nécessairement conservatoire et temporaire, même si son renouvellement est possible, la recommandation attaquée précise à son article 5 qu'elle est établie pour une durée de trois ans et que son éventuel renouvellement ne peut intervenir qu'après " évaluation des données actualisées de l'efficacité et de la sécurité présumées de la spécialité concernée " ; que la recommandation attaquée relève, ainsi qu'il a été dit précédemment, de la dérogation prévue par le paragraphe 1 de l'article 5 de la directive du 6 novembre 2001 ; qu'ainsi, les sociétés requérantes ne sont pas fondées à soutenir qu'elle aurait pour objet ou pour effet de modifier l'autorisation de mise sur le marchée délivrée à la spécialité Avastin par la Commission européenne, ni qu'elle aurait dû être précédée d'une modification de cette autorisation ; qu'elles ne sont pas davantage fondées à soutenir que la décision attaquée méconnaîtrait le règlement précité du 31 mars 2004 ;

Quant au respect de la liberté d'entreprendre :

31. Considérant, en premier lieu, que le II de l'article L. 5121-12-1 du code de la santé publique dispose que les recommandations temporaires d'utilisation " sont mises à la disposition des prescripteurs par le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou par l'entreprise qui assure l'exploitation de la spécialité concernée " ; que l'article R. 5121-76-9 du même code prévoit que le titulaire de l'autorisation ou l'entreprise qui assure l'exploitation de la spécialité diffuse auprès des prescripteurs la recommandation temporaire d'utilisation initiale et chacune de ses mises à jour ; qu'à ce titre, l'article 4 de la décision attaquée précise, ainsi qu'il a déjà été dit, que la recommandation est diffusée, sans caractère promotionnel, par la société Roche SAS sur son site internet et auprès des professionnels de santé concernés ; que cette obligation de mise à disposition de la recommandation, en complément de sa publication sur le site internet de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et par des moyens laissés, pour l'essentiel, à l'appréciation de cette même société, est conforme aux dispositions du II de l'article L. 5211-12-1 et de l'article R. 5121-76-9 du code de la santé publique ; que, dès lors, la société ne saurait soutenir qu'elle porte une atteinte illégale à la liberté d'entreprendre ;

32. Considérant, en deuxième lieu, que la décision attaquée ne comporte aucune disposition relative au régime de responsabilité applicable en cas de prescription de la spécialité Avastin, dans une indication et des conditions d'utilisation différant de celles qui sont prévues par l'autorisation de mise sur le marché délivrée par la Commission européenne, conformément aux conditions de préparation, de prescription et d'administration définies par la recommandation temporaire d'utilisation et le protocole de suivi des patients qui lui est annexé ; que les principes fondamentaux du régime des obligations civiles et commerciales relevant de la loi en vertu de l'article 34 de la Constitution, la société Roche SAS ne peut faire grief à la décision attaquée de ne pas comporter d'exonération de sa responsabilité en cas de dommage résultant de l'utilisation de la spécialité Avastin en dehors des indications ou des conditions d'utilisation prévues par son autorisation de mise sur le marché ;

33. Considérant, en dernier lieu, qu'il ne ressort pas des pièces des dossiers que la mise à la charge de la société Roche SAS du coût du suivi des patients traités par Avastin dans le cadre de la recommandation temporaire d'utilisation, qui résulte de l'article R. 5121-76-7 du code de la santé publique, porterait, eu égard aux montants prévisionnels annuels mentionnés par la société elle-même, une atteinte illégale à la liberté d'entreprendre ;

Quant au respect de l'article L. 5121-1 du code de la santé publique :

34. Considérant qu'aux termes de l'article L. 5121-1 du code de la santé publique : " On entend par : / (...) 2° Préparation hospitalière, tout médicament, à l'exception des produits de thérapies génique ou cellulaire, préparé selon les indications de la pharmacopée et en conformité avec les bonnes pratiques mentionnées à l'article L. 5121-5, en raison de l'absence de spécialité pharmaceutique disponible ou adaptée disposant d'une autorisation de mise sur le marché, de l'une des autorisations mentionnées aux articles L. 5121-9-1 et L. 5121-12, d'une autorisation d'importation parallèle ou d'une autorisation d'importation délivrée à un établissement pharmaceutique dans le cadre d'une rupture de stock d'un médicament, par une pharmacie à usage intérieur d'un établissement de santé, ou par l'établissement pharmaceutique de cet établissement de santé autorisé en application de l'article L. 5124-9 ou dans les conditions prévues à l'article L. 5126-2. Les préparations hospitalières sont dispensées sur prescription médicale à un ou plusieurs patients par une pharmacie à usage intérieur dudit établissement (...) " ; qu'il résulte du premier alinéa du I de l'article L. 5121-12-1 du même code que l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ne peut établir une recommandation temporaire d'utilisation qu'en l'absence de spécialité de même principe actif, de même dosage et de même forme pharmaceutique disposant d'une autorisation de mise sur le marché ou d'une autorisation temporaire d'utilisation dans l'indication ou les conditions d'utilisation considérées, ce qui est le cas d'Avastin pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire, et que le médecin ne peut prescrire une spécialité dans ce cadre que s'il juge indispensable d'y recourir pour améliorer ou stabiliser l'état clinique de son patient ; que, par suite, une pharmacie à usage intérieure ne peut être amenée à préparer des seringues d'Avastin, en vertu de la décision attaquée, qu'en raison de l'absence de spécialité pharmaceutique adaptée disposant d'une autorisation de mise sur le marché ; que les sociétés requérantes ne sont, dès lors, pas fondées à soutenir que la décision attaquée conduirait à excéder les prévisions du 2° de l'article L. 5121-1 du code de la santé publique quant aux hypothèses dans lesquelles des préparations hospitalières peuvent être réalisées ;

Quant aux autres moyens :

35. Considérant, en premier lieu, qu'il résulte des dispositions des articles R. 5121-76-1 et R. 5121-76-6 du code de la santé publique qu'il appartient à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, lorsqu'elle envisage d'établir une recommandation temporaire d'utilisation, d'apprécier l'efficacité et la sécurité présumées de la spécialité dans l'indication ou les conditions d'utilisation considérées ; que s'il est loisible à l'Agence de recueillir des données comparatives d'efficacité et de sécurité, en mettant en rapport les bénéfices attendus de la spécialité concernée avec ceux attendus d'autres spécialités disposant, le cas échéant, d'une autorisation de mise sur le marché dans l'indication ou les conditions d'utilisation considérées, les dispositions précitées du code de la santé publique imposent qu'elle mette en évidence, non une amélioration du bénéfice attendu à travers le recours à la spécialité concernée, mais seulement la possibilité, à partir des données disponibles, de présumer un rapport favorable entre les bénéfices attendus de cette même spécialité et les risques encourus ; que, dès lors, la société Roche SAS n'est pas fondée à soutenir que la décision attaquée serait entachée d'erreur de droit, faute de mettre en évidence une amélioration du bénéfice attendu du recours à la spécialité Avastin dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire, par rapport au bénéfice attendu du recours aux spécialités Lucentis et Eylea ;

36. Considérant, en deuxième lieu, que l'argumentaire mentionné au septième alinéa de l'article R. 5121-76-1 du code de la santé publique, assortissant la décision attaquée, indique que plusieurs essais cliniques concordants, dont les résultats ont été publiés entre 2011 et 2014, ainsi qu'une méta-analyse réalisée en 2014 démontrent, en dépit de certaines conséquences cliniques encore difficiles à appréhender, notamment à long terme, l'efficacité d'injections intravitréennes de la spécialité Avastin dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge exsudative, ainsi que sa non-infériorité à la spécialité Lucentis en termes d'acuité visuelle ; qu'il indique également, d'une part, que les effets indésirables oculaires s'avèrent similaires à ceux observés pour les autres spécialités utilisées comme inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire, les risques d'infection, principalement liés à l'injection, nécessitant cependant le respect de règles très strictes de préparation, et, d'autre part, que les effets indésirables systémiques ne semblent pas différer significativement de ceux observés pour la spécialité Lucentis, excepté pour les événements gastro-intestinaux ; que si les sociétés Novartis Pharma SAS et Novartis Europharm Limited soutiennent, d'une part, que l'Agence n'aurait pas tiré les conséquences de certains biais méthodologiques des études mentionnées, qui s'appuient parfois sur des populations dites " en intention de traiter ", incluant tous les participants à l'étude, et non sur des populations dites " per protocole " incluant les seuls participants respectant le protocole de l'étude, réputées plus pertinentes, et, d'autre part, que l'Agence n'aurait pas pris en compte d'autres études mettant en évidence des résultats moins favorables quant aux bénéfices de la spécialité Avastin, il ressort des pièces des dossiers que le directeur général l'Agence a pris en compte ces limites méthodologiques, qui ne justifiaient pas que les études concernées soient écartées, et que les études exclues l'ont été en raison de leur faible niveau de preuve ; que le directeur général de l'Agence n'a pas commis d'erreur de droit ni d'erreur manifeste d'appréciation en concluant, en l'état des connaissances scientifiques et des informations disponibles, et sous réserve de l'appréciation par les praticiens des facteurs de risques individuels, à la présomption d'un rapport favorable entre les bénéfices attendus de la spécialité Avastin et les risques encourus ;

37. Considérant, en troisième lieu, qu'eu égard aux risques présentés par les opérations de déconditionnement et de reconditionnement de la spécialité Avastin pour son utilisation dans le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge néovasculaire, nécessitées par l'élaboration de seringues à partir des flacons sous la forme desquels la spécialité se présente dans le cadre de son autorisation de mise sur le marché, la commission d'évaluation initiale du rapport entre les bénéfices et les risques des produits de santé a préconisé la détermination de règles strictes de préparation ; que, dans ce cadre, l'annexe IV au protocole de suivi des patients annexé à la décision attaquée impose que la préparation des seringues pour injections intravitréennes s'effectue seulement dans la pharmacie à usage intérieur d'un établissement de santé, sous hotte à flux laminaire vertical ou isolateur, placés dans une zone d'atmosphère contrôlée, conformément aux bonnes pratiques de préparation en vigueur et suivant un mode opératoire déterminé ; que si les sociétés Novartis Pharma SAS et Novartis Europharm Limited rappellent que la possibilité de préparer jusqu'à quarante seringues à partir d'un unique flacon de la spécialité avait initialement été évoquée par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, nombre qui serait excessif, l'annexe IV se borne à préciser qu'il peut être réalisé une ou plusieurs préparations à partir d'un même flacon de 4 ou de 16 millilitres de la spécialité Avastin ; que la circonstance, mentionnée par la société Roche SAS, que ne soit pas prévue la mention sur la seringue du lot du flacon d'origine n'entache pas d'illégalité la décision attaquée ;

38. Considérant, par ailleurs, que s'agissant de la durée de conservation des seringues mentionnée par les instructions figurant à l'annexe IV du protocole de suivi des patients assortissant la décision attaquée, il ressort des pièces des dossiers, notamment des pièces produites en réponse aux mesures d'instruction ordonnées par la première chambre de la section du contentieux, que la durée maximale de trente jours à une température comprise entre 2 et 8 °C a été retenue au vu des résultats d'une étude menée par des praticiens du centre hospitalier universitaire Henri-Mondor et du centre hospitalier national d'ophtalmologie des Quinze-Vingt, ayant fait l'objet d'une publication en 2012 aux Annales pharmaceutiques françaises, qui a mis en évidence une stabilité physico-chimique de la solution de bévacizumab reconditionnée en seringues pendant une durée de trois mois et l'absence d'incidence de la durée de conservation sur l'apparition de microgouttelettes d'huile de silicone liée au conditionnement en seringues ; qu'une étude rétrospective conduite aux Etats-Unis, à partir d'un nombre élevés de patients, n'a pas montré d'accroissement du risque d'endophtalmie du fait de l'utilisation de bevacizumab reconditionné ; que l'annexe IV du protocole encadre les modalités pratiques de conservation et de transport afin de réduire les risques liés à ces opérations ; que, dans ces conditions, il ne ressort pas des pièces des dossiers que la fixation à trente jours de la durée maximale de conservation serait, en l'état des connaissances scientifiques et des informations disponibles, manifestement excessive ; qu'il appartient toutefois au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, eu égard notamment aux mesures de précaution qui s'imposent en matière de santé publique, de veiller au suivi des patients et d'adapter sa recommandation temporaire d'utilisation en fonction des informations recueillies dans ce cadre, ainsi que de l'ensemble des données scientifiques disponibles ;

39. Considérant, enfin, que le protocole de suivi des patients annexé à la décision attaquée réserve la prescription et la délivrance de la spécialité Avastin dans le cadre de la recommandation temporaire d'utilisation au seul milieu hospitalier et aux seuls praticiens spécialistes en ophtalmologie ayant l'expérience des injections intravitréennes ;

40. Considérant, dès lors, que les sociétés requérantes ne sont pas fondées à soutenir que les modalités de préparation, de prescription et d'administration de la spécialité faisant l'objet de la recommandation temporaire d'utilisation seraient, en l'état des connaissances scientifiques et des informations disponibles, entachées d'une erreur manifeste d'appréciation et d'une erreur de droit ; qu'il appartient, au surplus, au directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, en cas de suspicion de risque pour la santé publique ou s'il estime que ne sont plus remplies les conditions auxquelles l'article L. 5121-12-1 du code de la santé publique subordonne l'élaboration d'une recommandation temporaire d'utilisation, de faire usage des pouvoirs qu'il tient des deux premiers alinéas de l'article R. 5121-76-8 du même code pour modifier, suspendre ou retirer la recommandation ;

41. Considérant, enfin, que, pour les motifs indiqués au point 26, les sociétés Novartis Pharma SAS et Novartis Europharm Limited ne sont pas fondées à soutenir qu'en prévoyant l'entrée en vigueur de la décision attaquée le 1er septembre 2015, le directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé aurait méconnu le principe de confiance légitime ;

42. Considérant qu'il résulte de tout ce qui précède, sans qu'il soit besoin de saisir la Cour de justice de l'Union européenne à titre préjudiciel, que les sociétés Novartis Pharma SAS et Novartis Europharm Limited et la société Roche SAS ne sont pas fondées à demander l'annulation des autres dispositions de la décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé du 24 juin 2015 établissant une recommandation temporaire d'utilisation de la spécialité Avastin 25 mg/ml ;

IV. Sur les frais exposés par les parties à l'occasion du litige :

43. Considérant que les dispositions de l'article L. 761-1 du code de justice administrative font obstacle à ce qu'il soit fait droit aux conclusions présentées par les sociétés requérantes à ce titre ;



D E C I D E :
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Article 1er : L'intervention de la société Roche SAS dans la requête n° 392459 n'est pas admise.
Article 2 : Il n'y a pas lieu de statuer sur les conclusions des requêtes des sociétés Novartis Pharma SAS et Novartis Europharm Limited et de la société Roche SAS tendant à l'annulation d'une part, du premier alinéa de l'article 2 ainsi que de l'article 3 de la décision du directeur général de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé du 24 juin 2015 établissant une recommandation temporaire d'utilisation de la spécialité Avastin 25 mg/ml et, d'autre part, du point 4.2 du protocole de suivi des patients annexé, relatif au suivi spécifique des patients traités.
Article 3 : Le surplus des conclusions des requêtes des sociétés Novartis Pharma SAS et Novartis Europharm Limited et de la société Roche SAS est rejeté.
Article 4 : La présente décision sera notifiée à la société Novartis Pharma SAS, à la société Novartis Europharm Limited, à la société Roche SAS, à l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé et à la ministre des affaires sociales et de la santé.
Copie en sera adressée aux Hospices civils de Lyon.

ECLI:FR:CECHR:2017:392459.20170224
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