Arrêté du 28 septembre 2012 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

JORF n°0241 du 16 octobre 2012 page 16120
texte n° 4




Arrêté du 28 septembre 2012 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

NOR: AFSS1235555A
ELI: https://www.legifrance.gouv.fr/eli/arrete/2012/9/28/AFSS1235555A/jo/texte


La ministre des affaires sociales et de la santé et le ministre délégué auprès du ministre de l'économie et des finances, chargé du budget,
Vu le code de la santé publique ;
Vu le code de la sécurité sociale ;
Vu l'arrêté du 26 juin 2006 pris pour l'application des articles R. 163-2 et R. 165-1 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables et aux produits et prestations mentionnés à l'article L. 165-1 dudit code ;
Vu les avis de la Commission de la transparence,
Arrêtent :


La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I. La fiche d'information thérapeutique prévue à l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale pour ESBRIET figure en annexe II du présent arrêté.

Article 2


Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.

  • Annexe



    A N N E X E S
    A N N E X E I
    (2 inscriptions)


    Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux les spécialités suivantes.
    La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est, pour les spécialités visées ci-dessous :
    ― traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique légère à modérée et chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique avec un diagnostic clinique et radiologique confirmé de FPI et avec les critères diagnostiques fonctionnels respiratoires suivants : CVF ≥ 50 % et DLCo ≥ 35 %.


    CODE CIP

    PRÉSENTATION

    34009 416 884 8 5

    ESBRIET 267 mg (pirfénidone), gélules (B/252) (laboratoire INTERMUNE EUROPE)

    34009 416 883 1 7

    ESBRIET 267 mg (pirfénidone), gélules (B/63) (laboratoire INTERMUNE EUROPE)


    Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.


    A N N E X E I I
    FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
    ESBRIET 267 mg (pirfénidone)
    (Laboratoire INTERMUNE FRANCE)
    I. - Caractéristiques principales


    Présentation :
    ESBRIET 267 mg, gélules.
    Le conditionnement en boîte de 63 gélules (CIP : 416 883-1) est adapté aux conditions de prescription pour la phase d'instauration de quatorze jours.
    Le conditionnement en boîte de 252 gélules (CIP : 416 884-8) est adapté aux conditions de prescription après la période d'instauration.
    Date de l'AMM (procédure centralisée) :
    28 février 2011.
    Médicament orphelin (date de désignation) : 16 novembre 2004.
    Médicament d'exception.
    Principe actif et mode d'action :
    Le mécanisme d'action de la pirfénidone n'est pas complètement établi. Cependant, les données existantes suggèrent que la pirfénidone possède à la fois des propriétés antifibrotiques et anti-inflammatoires sur différents modèles in vitro et animaux de fibrose pulmonaire.
    Conditions de prescription :
    Liste I.
    Médicament soumis à prescription hospitalière réservée aux spécialistes en pneumologie.
    Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.


    II. ― Conditions de prise en charge (1)


    Indication prise en charge (2) :
    ESBRIET a l'AMM dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) légère à modérée. Il n'est pris en charge que si le diagnostic de FPI est confirmé cliniquement et radiologiquement et que la capacité vitale forcée (CVF) est ≥ 50 % et que la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCo) est ≥ 35 %.
    Médicament d'exception.
    Taux de remboursement :
    15 %.

    (1) Avis de la Commission de la transparence du 14 mars 2012. (2) Indication AMM : « ESBRIET est indiqué chez l'adulte pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique légère à modérée. »

    III. ― Evaluation du service médical rendu (SMR)
    et de l'amélioration du service médical rendu (ASMR)

    Service médical rendu :
    Le service médical rendu par ESBRIET est faible et cela uniquement si le diagnostic de FPI est confirmé cliniquement et radiologiquement et avec les critères fonctionnels respiratoires suivants : CVF ≥ 50 % et DLCo ≥ 35 %.
    Amélioration du service médical rendu :
    ESBRIET apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) chez les patients évalués dans les essais, à savoir ceux dont le diagnostic de FPI est confirmé cliniquement et radiologiquement et dont la CVF et ≥ 50 % et la DLCo est ≥ 35 %.

    IV. ― Place dans la stratégie thérapeutique

    Stratégie thérapeutique de référence :
    La recommandation de prise en charge de la FPI a été récemment actualisée par l'ATS (American Thoracic Society), l'ERS (European Respiratory Society), la JRS (Japanese Respiratory Society) et la LATA (Latin American Thoracic Association) (3).
    Selon cette recommandation :
    ― en cas de suspicion de FPI, en présence de signes cliniques (dyspnée, toux..), et en l'absence de causes connues (toxicité médicamenteuse, exposition environnementale, connectivites...), le diagnostic nécessite une tomodensitométrie à haute résolution montrant une pneumopathie interstitielle et doit être confirmé par une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP), composée notamment de pneumologues, radiologues, anatomopathologistes. Cette même RCP discutera de la prise en charge en fonction du stade d'évolution de la FPI ;
    ― l'acétylcystéine (utilisation hors AMM), ayant montré un ralentissement de la détérioration de la capacité vitale avec un faible niveau de preuve, peut être administrée à certains patients. Ne sont pas recommandés (absence d'étude de méthodologie acceptable, absence de démonstration sur des critères de jugement fonctionnels) : corticoïdes en monothérapie, colchicine, ciclosporine A, interféron 1b, bosentan, étanercept, association corticoïde/immunomodulateur et la trithérapie acétylcystéine/prednisone/azathioprine (4) ;
    ― la CVF et la DLCo doivent être mesurées tous les trois à six mois. En cas d'aggravation de la FPI (diminution de 10 % de la CVF et/ou de 15 % de la DLCo), le traitement doit être réévalué car ces deux critères sont associés à une augmentation de mortalité (5) ;
    ― chez les patients s'aggravant et atteignant des stades sévères, l'oxygénothérapie et la transplantation pulmonaire sont recommandés.
    Place d'ESBRIET :
    ESBRIET est le premier traitement ayant une AMM dans l'indication FPI légère à modérée. L'effet observé avec ESBRIET sur le déclin de la fonction pulmonaire chez les patients avec des critères fonctionnels précis (CVF ≥ 50 % et DLCo ≥ 35 %) est faible. Ce traitement est donc à réserver à cette population précise de patients atteints de FPI.

    (3) Raghu G, Collard HR, Egan JJ et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement : idiopathic pulmonary fibrosis : evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011 ; 183 : 788-824. (4) Cette trithérapie a fait l'objet récemment d'un message d'alerte. Cottin V, Crestani B, Valeyre D. Alerte : la trithérapie n'est plus une option recommandée pour traiter la fibrose pulmonaire idiopathique. Cette actualité est un message d'alerte et ne constitue pas une recommandation thérapeutique. E-info respiration. 14 février 2012, disponible sur http://www.splf.org/e-info-respi/e-info-alerte-23-2-12.html. (5) Lors de la surveillance de la maladie, l'augmentation de la dyspnée et l'extension de la fibrose au scanner sont également associées à une augmentation du risque de mortalité.



    V. ― Utilisation pratique
    1. Conditions de prescription et de mise sous traitement


    Conditions de prescription :
    Le traitement par ESBRIET doit être instauré et surveillé par des médecins spécialistes ayant une expérience du diagnostic et du traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique.
    La prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme à l'indication mentionnée dans cette fiche.
    Critères de mise sous traitement :
    ― chaque diagnostic et prise en charge de FPI doit faire l'objet d'une réunion de concertation pluridisciplinaire ;
    ― les stades d'évolution de la FPI ne font pas l'objet d'une définition claire, précise et unanimement reconnue.
    Ainsi, ESBRIET doit être administré aux patients au diagnostic clinique et radiologique confirmé de FPI et avec les critères diagnostiques fonctionnels respiratoires suivants : CVF ≥ 50 % et DLCo ≥ 35 % et qui correspondent à ceux inclus dans les essais.
    Contre-indications :
    ― hypersensibilité (allergie) à la substance active ou à l'un des excipients ;
    ― traitement concomitant par fluvoxamine (voir rubrique 4.5 du RCP) ;
    ― insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4 du RCP) ;
    ― insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/mn) (voir rubriques 4.2 et 4.4 du RCP).
    Précautions d'emploi :
    Fonction hépatique :
    Des augmentations des ALT et AST supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées chez des patients traités par ESBRIET. Les ALT, AST et bilirubine doivent être mesurées avant l'instauration d'ESBRIET, puis tous les mois pendant les six premiers mois et tous les trois mois au-delà de cette période.
    Réaction de photosensibilisation et éruption cutanée :
    L'exposition directe aux rayons solaires (y compris les lampes solaires) doit être évitée pendant le traitement par ESBRIET. Il doit être recommandé une protection écran solaire, le port de vêtements protecteurs de l'exposition au soleil et d'éviter d'autres médicaments connus pour être photosensibilisants. Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler à leur médecin les symptômes de photosensibilisation ou les éruptions cutanées. Les réactions de photosensibilisation graves sont peu fréquentes. En cas de réaction de photosensibilisation ou d'éruption cutanée modérée à sévère des ajustements de la dose ou une interruption temporaire du traitement peuvent être nécessaires.
    Vertiges :
    Des vertiges ont été rapportés chez des patients prenant ESBRIET. Les patients doivent par conséquent savoir comment ils réagissent à ce médicament avant d'entreprendre des activités exigeant une bonne vigilance mentale ou de la coordination (voir rubrique 4.7 du RCP). Dans les études cliniques, la majorité des patients qui ont ressenti des vertiges n'ont connu qu'un seul épisode et la plupart des événements se sont résolus après une durée moyenne de vingt-deux jours. Si les vertiges ne s'atténuent pas ou s'ils s'aggravent, un ajustement de la dose, voire une interruption d'ESBRIET, peut se justifier.
    Perte de poids :
    Une perte de poids, de l'ordre de 3 à 4 kg, a été rapportée chez des patients traités par ESBRIET (voir rubrique 4.8 du RCP). Le poids doit être surveillé et si la perte de poids est considérée comme cliniquement importante une augmentation de l'apport calorique être encouragée.


    2. Posologie et mode d'administration


    Posologie :
    Adultes :
    La mise en route du traitement comprend une phase d'initiation d'environ quatorze jours pendant laquelle la dose administrée sera augmentée progressivement par paliers jusqu'à la dose d'entretien recommandée selon le schéma suivant :
    ― jours 1 à 7 : 1 gélule de 267 mg, trois fois par jour (soit 801 mg/jour) ;
    ― jours 8 à 14 : 2 gélules, trois fois par jour (soit 1 602 mg/jour) ;
    ― jour 15 et au-delà : 3 gélules, trois fois par jour (soit 2 403 mg/jour).
    La dose quotidienne d'entretien recommandée est de 3 gélules de 267 mg trois fois par jour soit au total 2 403 mg/jour.
    Des doses supérieures à 2 403 mg/jour ne sont pas recommandées, quel que soit l'état clinique du patient.
    Les prises se font avec un aliment.
    En cas d'interruption du traitement pendant quatorze jours consécutifs ou plus, celui-ci sera repris en respectant une nouvelle phase d'ascension progressive de la dose selon le même schéma préconisé lors de la mise en route initiale du traitement.
    En cas d'interruption de moins de quatorze jours consécutifs, le traitement peut être repris directement à la dose précédente d'entretien.
    Ajustements posologiques et autres considérations pour une utilisation sûre :
    Troubles gastro-intestinaux :
    En cas d'effets indésirables gastro-intestinaux, il convient de s'assurer que le médicament est bien pris au moment des repas. Si les symptômes persistent néanmoins, la posologie sera réduite à 1 ou 2 gélules (267 mg ― 534 mg) 2 à 3 fois/jour au cours des repas, en tentant, une fois que les symptômes ont régressé, de réaugmenter la dose en fonction de la tolérance du patient. Si les symptômes subsistent, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement pendant une à deux semaines, pour permettre leur résolution.
    Réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée :
    En cas de survenue de réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée d'intensité légère à modérée, il convient de rappeler la nécessité d'utiliser quotidiennement une protection écran solaire et d'éviter l'exposition au soleil (voir rubrique 4.4 du RCP). Il peut être envisagé de réduire la dose quotidienne d'ESBRIET à 3 gélules/jour (1 gélule trois fois par jour). Si l'éruption cutanée persiste malgré tout après sept jours, le traitement devra être interrompu pendant quinze jours, puis réinstauré en respectant une nouvelle phase de réaugmentation de la posologie selon le même schéma que celui recommandé pour l'initiation du traitement.
    En cas de réaction de photosensibilisation ou éruption cutanée d'intensité sévère, le traitement devra être interrompu immédiatement (voir rubrique 4.4 du RCP). Après disparition des lésions cutanées, il peut être envisagé de réinstaurer le traitement si le médecin le considère approprié, et en respectant de toute façon une phase d'ascension progressive de dose par paliers successifs selon le même schéma que celui préconisé pour l'initiation du traitement.
    Fonction hépatique :
    En cas d'augmentation importante des transaminases hépatiques avec ou sans augmentation de la bilirubinémie, le traitement devra être interrompu ou la posologie devra être diminuée selon les recommandations précisées à la rubrique 4.4 du RCP.
    Populations spéciales :
    Personnes âgées :
    Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus (voir rubrique 5.2 du RCP).
    Insuffisance hépatique :
    Il n'y a pas lieu d'envisager un ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (stade A et B selon le score de Child-Pugh). Cependant, compte tenu de la possibilité d'augmentation des taux plasmatiques de pirfénidone en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, la prudence est requise (voir rubrique 5.2 du RCP). La tolérance du traitement devra être étroitement surveillée chez ces patients, notamment en cas de prise concomitante d'un inhibiteur connu du CYP1A2 (voir rubriques 4.5 et 5.2 du RCP).
    ESBRIET n'a pas été étudié chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, ESBRIET ne doit pas être utilisé dans cette population (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2 du RCP).
    Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique pendant le traitement et des ajustements de la dose peuvent être nécessaires en cas d'anomalies (voir rubriques 4.4 et 5.2 du RCP).
    Insuffisance rénale :
    Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Le traitement par ESBRIET ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl < 30 ml/mn) (voir rubriques 4.3 et 5.2 du RCP).
    Population pédiatrique
    Il n'y a pas de données justifiant l'utilisation d'ESBRIET dans la population pédiatrique pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique.
    Mode d'administration
    La gélule entière sera avalée sans être croquée avec de l'eau au cours d'une prise d'aliment pour réduire le risque de nausées et de vertiges (voir rubriques 4.8 et 5.2 du RCP).


    3. Suivi et durée du traitement


    Chaque diagnostic et prise en charge de fibrose pulmonaire idiopathique doit faire l'objet d'une réunion de concertation pluridisciplinaire.
    La CVF et la DLCo doivent être évaluées tous les trois à six mois. En cas d'aggravation de la FPI définie par une diminution de 10 % de la CVF et/ou de 15 % de la DLCo, le traitement doit être réévalué car ces deux critères sont associés à une augmentation de mortalité.


    VI. ― Spécifications économiques et médico-sociales


    Coût du traitement :


    CODE CIP

    PRÉSENTATION

    PRIX PUBLIC
    (PPTTC
    en euros)

    34009 416 883 1 7

    ESBRIET 267 mg (pirfénidone), gélules (B/63) (laboratoire INTERMUNE EUROPE)

    561,44

    34009 416 884 8 5

    ESBRIET 267 mg (pirfénidone), gélules (B/252) (laboratoire INTERMUNE EUROPE)

    2 122,40


    Conditions de prise en charge :
    Taux de remboursement : 15 %.
    Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.
    Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à :
    Haute Autorité de santé, DEMESP/SEM, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.


    Annexe
    Résumé des données d'efficacité et de tolérance


    La pirfénidone à la dose de 2 403 mg/jour a été évaluée principalement dans deux études (PIPF-004 et PIPF-006), randomisées en double aveugle, versus placebo à la 72e semaine, chez un total de 779 patients ayant une fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).
    D'après le libellé d'indication de l'AMM, la pirfénidone est indiquée dans le traitement de la FPI « légère à modéré ». Les stades d'évolution de la FPI tels que mentionnés dans l'indication de l'AMM ne font pas l'objet d'une définition claire, précise et unanimement reconnue. Il convient donc de définir les patients ayant une FPI susceptibles de bénéficier du traitement par pirfénidone, selon les paramètres de la fonction pulmonaire des patients inclus dans les études PIPF-004 et PIPF-006 et recommandés (6), à savoir une CVF ≥ 50 % et une DLCo ≥ 35 %.
    Les caractéristiques des patients dans ces deux études ont été comparables.
    A 72 semaines, dans l'étude PIPF-004, la différence absolue entre le groupe de traitement par pirfénidone et le groupe placebo sur la capacité vitale forcée (en pourcentage de la valeur prédite), critère principal de jugement, a été de 4,4 % (IC 95 % [0,7 ; 9,1], p = 0,001). Dans l'étude PIPF-006, il n'y a pas eu de différence entre les groupes sur ce critère.
    Dans l'analyse groupée des études PIPF-004 et PIPF-006 prévue au protocole, cette différence a été de 2,5% (IC non disponible, p = 0,005).
    Parmi les critères secondaires de morbi-mortalité :
    ― aucune différence n'a été observée sur le critère délai d'aggravation de la FPI dans les deux études ;
    ― aucune différence n'a été observée sur le critère survie sans progression dans l'étude PIPF-006 ;
    ― le risque de progression ou de survenue d'un décès a été de 0,64 (IC 95 %, [0,44 ; 0,95], p = 0,023) dans l'étude PIPF-004.
    L'efficacité de la pirfénidone a été appréciée selon un critère intermédiaire évaluant la fonction pulmonaire et marqueur de la progression de la maladie. La différence observée sur ce critère est en faveur de la pirfénidone par rapport au placebo mais cette différence est faible, de signification clinique mal connue et hétérogène d'une étude à l'autre. Cette hétérogénéité qui touche également les critères secondaires ne peut s'expliquer de façon univoque.
    Le bénéfice clinique apporté aux patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique est difficile à apprécier car les critères cliniquement pertinents (qualité de vie, survie globale...) ont fait l'objet d'analyses exploratoires et non robustes, ce que la Commission de la transparence regrette.
    Les principaux effets indésirables observés ont été des troubles gastro-intestinaux (nausée, diarrhée, dyspepsie), des troubles cutanés (photosensibilisation et rash) et des troubles du métabolisme et de la nutrition (anorexie et perte d'appétit).
    Un PGR a été approuvé par l'EMA. Ce plan fait état principalement des mesures de suivi de certains événements indésirables au cours de la pharmacovigilance usuelle tels que les réactions de photosensibilité et rashs cutanés, les enzymes hépatiques, les vertiges, la perte de poids, les troubles gastro-intestinaux, la fatigue et certaines interactions médicamenteuses.
    La pirfénidone n'a pas été approuvée par la FDA qui n'a pas pris en compte l'étude SP-3 et qui a demandé au laboratoire la réalisation d'une troisième étude, ASCEND, de phase III, randomisée en double aveugle, toujours versus placebo, avec comme critère principal de jugement le même critère intermédiaire que celui des études PIPF-004 et PIPF-006 mais avec une définition plus précise des critères diagnostiques fonctionnels et d'une durée de cinquante-deux semaines. Les résultats de cette étude sont attendus pour mi-2013.

    (6) Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement : idiopathic pulmonary fibrosis : evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011 Mar 15 ; 183(6) : 788-824.


Fait le 28 septembre 2012.


La ministre des affaires sociales

et de la santé,

Pour la ministre et par délégation :

La sous-directrice

du financement

du système de soins,

K. Julienne

La sous-directrice

de la politique des pratiques

et des produits de santé,

C. Choma

Le ministre délégué

auprès du ministre de l'économie et des finances,

chargé du budget,

Pour le ministre et par délégation :

La sous-directrice

du financement

du système de soins,

K. Julienne