Arrêté du 12 juin 2012 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

JORF n°0144 du 22 juin 2012 page 10297
texte n° 9




Arrêté du 12 juin 2012 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

NOR: AFSS1223900A
ELI: https://www.legifrance.gouv.fr/eli/arrete/2012/6/12/AFSS1223900A/jo/texte


Le ministre de l'économie, des finances et du commerce extérieur et la ministre des affaires sociales et de la santé,
Vu le code de la santé publique ;
Vu le code de la sécurité sociale ;
Vu l'arrêté du 26 juin 2006 pris pour l'application des articles R. 163-2 et R. 165-1 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables et aux produits et prestations mentionnés à l'article L. 165-1 dudit code ;
Vu l'arrêté du 4 août 2008 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux ;
Vu les avis de la Commission de la transparence,
Arrêtent :


La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I. La fiche d'information thérapeutique prévue à l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale pour LUCENTIS figure en annexe II du présent arrêté.

Article 2


L'annexe II (fiche d'information thérapeutique) de l'arrêté du 4 août 2008 susvisé et relative à la spécialité LUCENTIS est supprimée et remplacée par l'annexe II jointe au présent arrêté.

Article 3


Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.

  • Annexe



    A N N E X E S
    A N N E X E I
    EXTENSIONS D'INDICATIONS


    La prise en charge de la spécialité ci-dessous est étendue aux indications suivantes :
    ― traitement de la baisse visuelle due à l'œdème maculaire diabétique (OMD) chez les patients ayant une baisse d'acuité visuelle inférieure ou égale à 5/10, non éligibles au traitement par laser, c'est-à-dire en cas de forme diffuse ou de fuites proches du centre de la macula, et chez lesquels la prise en charge du diabète a été optimisée ;
    ― traitement de la baisse visuelle due à l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR).


    CODE CIP

    PRÉSENTATION

    34009 378 101 5 9

    LUCENTIS 10 mg/ml (ranibizumab), solution injectable, 0,23 ml en flacon (B/1) + aiguille filtre + aiguille pour injection + seringue (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)


    Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.


    A N N E X E I I
    FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
    LUCENTIS 10 mg/ml (ranibizumab)
    (Laboratoire NOVARTIS PHARMA SAS)
    I. ― Caractéristiques principales


    Présentation :
    LUCENTIS 10 mg/ml, solution injectable, boîte de 1 flacon de 0,23 ml, CIP : 34009 378 101 5 9.
    AMM : 22 janvier 2007.
    Extensions d'indication :
    6 janvier 2011 (œdème maculaire diabétique) et 27 mai 2011 (œdème maculaire dû à occlusion veineuse rétinienne).
    Principe actif et mode d'action :
    Le ranibizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) de type A. Le ranibizumab empêche la prolifération des cellules endothéliales, la néovascularisation ainsi que la perméabilité vasculaire.
    Conditions de prescription :
    Liste I.
    Médicament à prescription réservée aux spécialistes en ophtalmologie.


    II. ― Conditions de prise en charge (1)(2)(3)(4)(5)


    Indication de prise en charge :
    Traitement de la forme néovasculaire (humide) rétrofovéolaire de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).
    Traitement de la baisse visuelle due à l'œdème maculaire diabétique (OMD) chez les patients ayant une baisse d'acuité visuelle inférieure ou égale à 5/10, non éligibles au traitement par laser, c'est-à-dire en cas de forme diffuse ou de fuites proches du centre de la macula, et chez lesquels la prise en charge du diabète a été optimisée.
    Traitement de la baisse visuelle due à l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR) ou de la veine centrale de la rétine (OVCR).
    Le traitement par LUCENTIS doit être exclusivement administré par injection intravitréenne et par des ophtalmologistes expérimentés dans ce type d'injections.
    Médicament d'exception.
    Taux de remboursement : 100 %.

    (1) Avis de la Commission de la transparence du 28 mars 2007. (2) Avis de la Commission de la transparence du 20 février 2008. (3) Avis de la Commission de la transparence du 22 juin 2011. (4) Avis de la Commission de la transparence du 18 janvier 2012. (5) Avis de la Commission de la transparence du 1er février 2012.



    III. ― Evaluation du service médical rendu (SMR) (6)
    et de l'amélioration du service médical rendu (ASMR)


    Service médical rendu (SMR) :
    DMLA :
    En raison de la gravité de la DMLA, qui évolue vers la cécité, et d'un rapport efficacité/effets indésirables important, LUCENTIS apporte un service médical rendu important (6) dans la DMLA exsudative rétrofovéolaire. En l'absence de données d'efficacité et de tolérance de LUCENTIS dans la DMLA exsudative extrafovéolaire, la commission ne peut se prononcer sur le service médical rendu par LUCENTIS dans ce type d'atteinte.
    OMD :
    Le service médical rendu par LUCENTIS, solution injectable, est important chez les patients ayant une baisse d'acuité visuelle inférieure ou égale à 5/10 consécutive à un œdème maculaire diabétique en cas de forme diffuse ou de fuites proches du centre de la macula et chez lesquels la prise en charge du diabète a été optimisée.
    Il est insuffisant dans les autres cas.
    Occlusions veineuses rétiniennes :
    Le service médical rendu par LUCENTIS dans cette indication est important.
    Amélioration du service médical rendu (ASMR) :
    DMLA :
    LUCENTIS 10 mg/ml, solution injectable, apporte une amélioration du service médical rendu importante (niveau II) dans la prise en charge des patients atteints de DMLA exsudative rétrofovéolaire.
    OMD :
    Dans la mesure où l'on ne dispose pas de données sur le maintien à long terme de l'efficacité de LUCENTIS 10 mg/ml, solution injectable, en monothérapie sur l'acuité visuelle, il est considéré que cette spécialité apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) dans la stratégie thérapeutique du traitement de la baisse d'acuité visuelle due à un œdème maculaire diabétique en cas de forme diffuse ou de fuites proches du centre de la macula chez les patients ayant une acuité visuelle inférieure ou égale à 5/10 et chez lesquels la prise en charge du diabète a été optimisée.
    Occlusions veineuses rétiniennes :
    LUCENTIS apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) par rapport à ORZURDEX dans le traitement de la baisse visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne ou de la veine centrale de la rétine.

    (6) Le service médical rendu (SMR) par un médicament correspond à son intérêt clinique, fonction de son efficacité, de la pathologie traitée et de son apport en termes de santé publique. La Commission de la transparence de la HAS évalue le SMR, qui peut être important, modéré, faible, ou insuffisant pour être pris en charge par la collectivité.



    IV. ― Place dans la stratégie thérapeutique
    1. DMLA
    Stratégie thérapeutique de référence


    Dans le traitement des formes exsudatives de la DMLA, la photocoagulation par laser ne s'adresse qu'aux formes extrafovéolaires. En présence de néovascularisation choroïdienne (NVC) rétrofovéolaire, la photocoagulation par laser n'est pas possible mais d'autres traitements peuvent être utilisés.
    Le traitement par photothérapie dynamique utilisant la vertéporfine (VISUDYNE) comme agent photosensibilisant a été le premier traitement disponible pour traiter les lésions rétrofovéolaires. Depuis la mise sur le marché de VISUDYNE, l'efficacité d'anti-VEGF administrés en injections intravitréennes a été reconnue dans le traitement de la DMLA exsudative rétrofovéolaire : pégaptanib, ranibizumab et bévacizumab. Actuellement, seuls le pegaptanib (MACUGEN) et le ranibizumab (LUCENTIS) ont obtenu une autorisation de mise sur le marché en France dans l'indication « traitement de la forme néovasculaire (humide, exsudative) de la DMLA ». Un autre anti-VEGF, le bévacizumab (AVASTIN), est utilisé en dehors du cadre de son AMM.
    Il n'existe pas à ce jour de recommandations sur la stratégie thérapeutique du traitement de la DMLA exsudative.
    VISUDYNE a une indication plus étroite que celles de MACUGEN et de LUCENTIS ; en particulier VISUDYNE n'est pas indiqué dans les DMLA avec NVC à minorité visible.
    MACUGEN n'a pas été comparé à VISUDYNE, cependant, les résultats suggèrent que ces deux traitements ont une efficacité du même ordre.
    En revanche, LUCENTIS a été comparé à VISUDYNE dans une étude ayant inclu des patients atteints de DMLA avec NVC rétrofovéolaire à prédominance visible. La supériorité de LUCENTIS par rapport à VISUDYNE (injections mensuelles) a été montrée en termes de ralentissement de la perte d'acuité visuelle et de gain d'acuité visuelle d'au moins 15 lettres sur l'échelle ETDRS (40,3 % des patients avec LUCENTIS versus 5,6 % avec VISUDYNE).
    Les résultats des études versus placebo (injection simulée) suggèrent une meilleure efficacité de LUCENTIS par rapport à MACUGEN mais il n'existe pas à ce jour de données comparatives directes.


    Place du ranibizumab


    LUCENTIS peut être utilisé en première intention dans la DMLA exsudative rétrofovéolaire.


    2. OMD
    Stratégie thérapeutique de référence


    L'œdème maculaire diabétique est une complication de la rétinopathie diabétique. Le maintien de l'équilibre glycémique (7) et tensionnel (8) permet de réduire le risque de survenue d'un œdème maculaire.
    La photocoagulation au laser est le seul traitement ayant fait la preuve de son efficacité pour réduire la baisse d'acuité visuelle consécutive à l'œdème maculaire diabétique. Elle ne permet pas d'obtenir un gain d'acuité visuelle.
    Il existe deux techniques de photocoagulation au laser de l'œdème maculaire diabétique :
    ― la photocoagulation focale dirigée vers les lésions focales responsables de l'œdème (microanévrisme et/ou vaisseaux sanguins spécifiques) ;
    ― la photocoagulation en « quinconce » périfovéolaire non confluente (dite « en grille ») pour le traitement de l'œdème maculaire diffus.
    Le traitement par laser est efficace dans les formes focales.
    Lorsque les lésions sont proches du centre de la macula, les bénéfices attendus de ce traitement doivent être mis en balance avec les complications possibles : scotomes paracentraux, impacts fovéolaires accidentels, néovascularisations développées à partir d'une cicatrice de photocoagulation. En raison de ces effets secondaires, le nombre de retraitements doit être limité.
    Selon les recommandations de l'ETDRS (9), tous les patients avec un œdème maculaire cliniquement significatif doivent être traités par laser quelle que soit leur acuité visuelle pour limiter la progression de l'œdème maculaire.
    Un œdème cliniquement significatif est défini par l'un des trois critères suivants :
    ― épaississement rétinien et/ou exsudats atteignant le centre de la macula ;
    ― épaississement rétinien et/ou exsudats situés à moins de 500 µm du centre de la macula mais ne l'atteignant pas ;
    ― épaississement rétinien ayant une surface de 1 diamètre papillaire (DP) ou plus, situé au moins en partie à moins de 1 DP du centre de la macula.

    (7) DCCT ― The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of dibetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-86. (8) UK Prospective Diabetes Study Group Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes : UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-13. (9) Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report Number 1 : Photocoagulation for diabetic macular edema, Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group Arch. Ophtalmol 1985;103(12):1796-1806.



    Le traitement chirurgical par vitrectomie est indiqué pour les cas rares d'œdème maculaire tractionnel induit par la contraction de la membrane hyaloïdienne prémaculaire épaissie et condensée.


    Place du ranibizumab


    En l'absence de données à long terme sur l'utilisation du ranibizumab en monothérapie et en raison d'un schéma thérapeutique lourd à mettre en œuvre nécessitant des injections mensuelles jusqu'à stabilisation de l'acuité visuelle lors de trois évaluations mensuelles consécutives sous traitement, le traitement par photocoagulation au laser reste le traitement de référence.
    Le ranibizumab est à réserver aux patients ne pouvant bénéficier du traitement par laser, c'est-à-dire en cas d'œdème maculaire diffus ou avec fuites proche du centre de la macula. Le traitement par ranibizumab doit être instauré lorsque l'acuité visuelle devient inférieure ou égale à 5/10, tel que cela est pratiqué pour la photocoagulation au laser, et uniquement si la prise en charge du diabète a été optimisée.
    En l'absence de données spécifiques, LUCENTIS n'est pas recommandé dans l'œdème maculaire diabétique à composantes focales et diffuses.
    La place du ranibizumab reste à préciser en cas d'œdème maculaire diabétique à composantes focale et diffuse.


    3. Occlusions veineuses rétiniennes
    Stratégie thérapeutique de référence


    On distingue deux formes principales d'occlusion veineuse rétinienne : une forme ischémique de mauvais pronostic visuel et une forme bien perfusée (dite « œdémateuse ») de meilleur pronostic.
    Le but du traitement d'une occlusion veineuse rétinienne œdémateuse est de faciliter le retour d'une circulation veineuse rétinienne normale, d'éviter le passage à une forme ischémique, de prévenir ou de traiter les complications maculaires en particulier l'œdème maculaire cystoïde.
    Le but du traitement d'une occlusion veineuse mixte ou ischémique est de prévenir ou de traiter les complications néovasculaires.
    La dexaméthasone en implant intravitréen (ORZURDEX) a une AMM dans le traitement des patients adultes ayant un œdème maculaire suite à une occlusion de branche veineuse ou de la veine centrale de la rétine depuis juillet 2010. C'est un traitement de première intention.
    Divers médicaments sont utilisés hors AMM par voie systémique sans avoir été évalués dans le cadre d'études cliniques.
    La triamcinolone retard (Kenacort retard) est utilisée hors AMM en injection intravitréenne. Sa formulation non adaptée à la voie intravitréenne comporte un conservateur qui expose à des réactions locales à type de pseudo-endophtalmies. Les autres complications sont la cataracte quasi constante après deux injections et l'hypertonie oculaire.
    D'autres thérapeutiques sont utilisées :
    ― photocoagulation au laser en grille dans les formes œdémateuses et pan rétinienne dans les formes ischémiques datant d'au moins trois mois ;
    ― traitements chirurgicaux de l'œdème maculaire : vitrectomie, neurotomie radiale optique, anastomose veineuse choriorétinale, gainotomie adventielle artérioveineuse. Ces traitements n'ont pas été évalués dans le cadre d'une étude clinique.


    Place de la spécialité


    LUCENTIS est un traitement de première intention, comme ORZURDEX, de la baisse visuelle due à l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne ou de la veine centrale de la rétine. En l'absence de données de comparaison directe entre LUCENTIS et ORZURDEX, le choix de l'un ou l'autre de ces médicaments se fera en tenant compte de leur efficacité propre, des caractéristiques du patient, des contre-indications, des effets indésirables potentiels et des contraintes de suivi. Par conséquent, l'âge du patient, sa capacité à se déplacer pour recevoir des injections mensuelles dans le cas de LUCENTIS, la présence du cristallin et l'existence d'un glaucome en raison du risque d'hypertension intraoculaire accru et de cataracte avec ORZURDEX, seront des critères importants à prendre en compte pour l'instauration de l'un ou l'autre de ces traitements.
    Il est recommandé de faire une angiographie à la fluorescéine avant la mise sous traitement afin d'écarter les formes ischémiques qui ne sont pas des indications de LUCENTIS. L'évolution de la forme œdémateuse vers la forme ischémique est possible sous traitement, il est recommandé de la surveiller.


    V. ― Utilisation pratique
    1. Conditions de prescription et de mise sous traitement
    Conditions de prescription


    Le traitement par LUCENTIS doit être administré exclusivement par des ophtalmologistes expérimentés à administrer des médicaments par injection intravitréenne.


    Critères de mise sous traitement


    DMLA :
    Le traitement peut être mis en œuvre chez les patients atteint de DMLA humide de localisation rétrofovéolaire, tous sous-types confondus : NVC à prédominance visible (> 50 % de lésions visibles), visible minoritaire (< 50 % de lésions visibles) et occulte.
    Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par LUCENTIS sont ceux dont :
    ― la meilleure acuité visuelle corrigée dans l'œil étudié est comprise entre 20/40 et 20/320 selon l'échelle ETDRS ;
    ― la surface totale de la lésion est inférieure à 12 diamètres papillaires ;
    ― la surface totale des NVC (incluant les éléments visibles et occultes) englobée dans la lésion est ≥ 50 % de la surface totale de la lésion.
    OMD :
    Le traitement peut être mis en œuvre chez les patients atteints d'OMD ne pouvant bénéficier du traitement par laser, c'est-à-dire en cas d'œdème maculaire diffus ou avec fuites proches du centre de la macula.
    Le traitement par ranibizumab doit être instauré lorsque l'acuité visuelle devient inférieure ou égale à 5/10, tel que cela est pratiqué pour la photocoagulation au laser, et uniquement si la prise en charge du diabète a été optimisée.
    Occlusions veineuses rétiniennes :
    Une angiographie à la fluorescéine doit être réalisée avant la mise sous traitement afin d'écarter les formes ischémiques qui ne sont pas des indications de LUCENTIS.


    Contre-indications et précautions d'emploi


    Le traitement par LUCENTIS ne doit pas être administré en cas de :
    ― infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée ;
    ― inflammation intraoculaire sévère active ;
    ― hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.
    Précautions d'emploi :
    ― LUCENTIS n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Cependant, aucune précaution particulière n'est nécessaire dans cette population ;
    ― aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale ;
    ― l'injection simultanée de LUCENTIS dans les deux yeux n'a pas été étudiée en termes d'efficacité ou de tolérance, elle n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque d'effets indésirables systémiques ;
    ― LUCENTIS n'a pas été étudié chez les patients ayant précédemment reçu des injections intravitréennes ;
    ― LUCENTIS ne doit pas être administré simultanément à d'autres agents anti-VEGF (systémiques ou oculaires) ;
    ― les antécédents médicaux du patient relatifs aux réactions d'hypersensibilité doivent être attentivement évalués avant de procéder à l'administration intravitréenne ;
    ― les données concernant le traitement des patients atteints d'OMD dû au diabète de type I sont limitées. LUCENTIS n'a pas été étudié chez les patients ayant précédemment reçu des injections intravitréennes, ni chez les patients ayant des infections systémiques actives, une rétinopathie diabétique proliférante ou des pathologies oculaires concomitantes telles que décollement de la rétine ou trou maculaire. Il n'existe pas non plus de données concernant le traitement par LUCENTIS chez les patients diabétiques dont le taux d'HbA1c est supérieur à 12 % et ayant une hypertension non contrôlée ;
    ― les données concernant la sécurité du traitement chez les patients atteints d'OMD ou d'œdème maculaire dû à une occlusion veineuse rétinienne et ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire sont limitées. La prudence s'impose lors du traitement de ces patients en raison du risque potentiel d'événements thromboemboliques artériels après l'administration intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF (facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) ;
    ― le traitement n'est pas recommandé chez les patients ayant une occlusion veineuse rétinienne associée à des signes cliniques d'ischémie ayant entraîné une perte irréversible de la vision en raison de données limitées chez ces patients.


    2. Posologie et mode d'administration


    Dans les trois indications, la dose recommandée de LUCENTIS est de 0,5 mg (0,05 ml).
    Le traitement sera administré une fois par mois et poursuivi jusqu'à ce que l'acuité visuelle maximale soit atteinte, c'est-à-dire jusqu'à ce que l'acuité visuelle du patient soit stable lors de trois évaluations mensuelles consécutives effectuées au cours du traitement par le ranibizumab. L'intervalle entre deux doses ne doit pas être inférieur à un mois.
    Le consensus actuel et les recommandations du Royal College of Ophtalmology (2009) (10) sur le traitement de la DMLA, la décision de retraiter, de suspendre ou d'arrêter le traitement ne repose pas uniquement sur la mesure d'acuité visuelle, mais sur un examen ophtalmologique complet comportant l'évaluation des signes fonctionnels, la mesure d'acuité visuelle, un examen du fond d'œil, un examen par imagerie en OCT et/ou angiographie à la fluorescéine. Ces points sont également abordés dans les recommandations de la HAS sur la prise en charge diagnostique et thérapeutique de la DMLA en cours d'élaboration (diffusion prévue courant 2012).
    LUCENTIS et photocoagulation au laser dans l'OMD et dans l'œdème maculaire secondaire à l'OBVR :
    LUCENTIS peut être administré de façon concomitante à la photocoagulation au laser ainsi que chez les patients ayant été traités antérieurement par photocoagulation au laser. Si les deux traitements sont réalisés le même jour, LUCENTIS doit être administré au moins trente minutes après la photocoagulation au laser.
    Procédure d'injection :
    La procédure d'injection doit être réalisée en conditions d'asepsie, incluant la désinfection chirurgicale des mains, le port de gants stériles, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) et la possibilité d'effectuer une paracentèse stérile (si nécessaire).
    La peau autour de l'œil, la paupière et la surface oculaire doivent être désinfectées et une anesthésie appropriée et un antibactérien local à large spectre doivent être administrés avant l'injection.
    Avant de prélever le contenu du flacon, la partie extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon doit être désinfectée. L'aiguille-filtre de 5 µm doit être fixée sur la seringue de 1 ml. L'intégralité du contenu du flacon de LUCENTIS doit être prélevée en maintenant le flacon en position droite. L'aiguille-filtre doit être jetée après avoir prélevé le contenu du flacon et ne doit pas être utilisée pour l'injection intravitréenne. L'aiguille-filtre doit être remplacée par l'aiguille stérile pour pratiquer l'injection intravitréenne. Le surplus de solution doit être expulsé jusqu'à ce que l'extrémité du piston atteigne le trait marqué 0,05 ml sur la seringue.
    L'aiguille pour injection doit être introduite 3,5-4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en évitant le méridien horizontal et en visant le milieu du globe oculaire. Le volume de 0,05 ml peut alors être injecté ; un point d'injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.

    (10) Royal College of Ophthalmologists. Age-related macular degeneration guidelines for management. London : RCO;2009.



    3. Durée et suivi du traitement
    3.1. Surveillance après l'injection intravitréenne


    Les effets indésirables oculaires les plus fréquemment (≥ 1/10) rapportés après l'injection de LUCENTIS sont : des douleurs oculaires, des hyperhémies oculaires, des augmentations de la pression intraoculaire, des hyalites, des décollements du vitré, des hémorragies rétiniennes, des troubles visuels, des corps flottants vitréens, des hémorragies conjonctivales, des irritations oculaires, des sensations de corps étranger dans l'œil, des sécrétions lacrymales accrues, des blépharites, des sécheresses oculaires et des prurits oculaires.
    Les effets indésirables graves liés à la procédure d'injection, survenus dans moins de 0,1 % des injections, comprennent des endophtalmies, des décollements rhegmatogènes de la rétine, des déchirures rétiniennes et des cataractes traumatiques iatrogènes.
    Les autres événements oculaires graves observés chez les patients traités par le ranibizumab, survenus chez moins de 1 % des patients, comprennent des inflammations intraoculaires et des élévations de la pression intraoculaire.
    Le traitement par LUCENTIS peut entraîner des troubles visuels temporaires pouvant affecter l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Les patients qui présentent de tels signes ne doivent pas conduire ni utiliser de machines jusqu'à la disparition de ces troubles visuels temporaires.
    Les effets indésirables non oculaires très fréquents sont une rhinopharyngite, des céphalées et une arthralgie, et fréquents, une anémie, des réactions d'hypersensibilité, une anxiété, une toux et des nausées.
    Surveillance immédiate :
    Des élévations de la pression intraoculaire ont été observées dans les soixante minutes suivant l'injection de LUCENTIS. Par conséquent, la pression oculaire ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique doivent être surveillées et prises en charge de manière appropriée.
    Surveillance à distance :
    ― le patient doit être averti de la nécessité de signaler sans délai tout symptôme évocateur d'une endophtalmie ou tout autre effet indésirable ;
    ― étant donné la nature protéique du ranibizumab, il existe un risque d'apparition d'anticorps intraoculaires. Le patient doit être averti de ce risque et doit signaler toute aggravation de l'inflammation ;
    ― le patient doit être revu en consultation dans la première semaine suivant l'injection : mesure de pression intraoculaire, fond d'œil, recherche d'infection.
    La survenue d'effet grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance dont ils dépendent.


    Durée et suivi du traitement


    L'injection de LUCENTIS ne peut pas être renouvelée avant un délai d'un mois.
    Le traitement doit être arrêté en cas de décollement rhegmatogène de la rétine ou de trous maculaires de stade 3 ou 4.
    Le traitement doit être interrompu et ne sera pas repris avant un délai d'un mois au moins en cas de :
    ― diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée ≥ 30 lettres (échelle ETDRS) par rapport à la dernière évaluation de l'acuité visuelle ;
    ― pression intraoculaire ≥ 30 mmHg ;
    ― déchirement de la rétine ;
    ― hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque l'hémorragie couvre 50 % ou plus de la surface totale de la lésion ;
    ― chirurgie intraoculaire effectuée au cours des vingt-huit jours précédents ou prévue dans les vingt-huit jours à venir.
    Après stabilisation de l'acuité visuelle, celle-ci doit être contrôlée une fois par mois.
    En cas de nouvelle baisse de l'acuité visuelle due à la DMLA néovasculaire, à l'OMD ou l'œdème secondaire à l'OVR constatée lors d'un contrôle, le traitement doit être réinstauré. Des injections mensuelles doivent alors être réalisées jusqu'à ce que l'acuité visuelle soit à nouveau stable lors de trois évaluations mensuelles consécutives effectuées au cours du traitement (cela impliquant un minimum de deux injections).
    Le consensus actuel et les recommandations du Royal College of Ophtalmology (2009) (11), la décision de retraiter, de suspendre ou d'arrêter le traitement ne reposent pas uniquement sur la mesure d'acuité visuelle, mais sur un examen ophtalmologique complet comportant l'évaluation des signes fonctionnels, la mesure d'acuité visuelle, un examen du fond d'œil, un examen par imagerie en OCT et/ou angiographie à la fluorescéine. Ces points sont également abordés dans les recommandations de la HAS sur la prise en charge diagnostique et thérapeutique de la DMLA en cours d'élaboration (diffusion prévue courant 2012).
    Dans la DMLA, l'OMD et les occlusions veineuses rétiniennes, on dispose de données cliniques jusqu'à deux ans de traitement. La décision de poursuivre le traitement au-delà de cette période doit se faire au cas par cas.

    (11) Royal College of Ophthalmologists. Age-related macular degeneration guidelines for management. London : RCO;2009.



    VI. ― Spécifications économiques et médico-sociales
    Coût du traitement



    CODE CIP

    PRÉSENTATION

    PRIX PUBLIC
    (PPTTC en euros)

    34009 378 101 5 9

    LUCENTIS 10 mg/ml (ranibizumab), solution injectable, 0,23 ml en flacon (B/1) + aiguille filtre + aiguille pour injection + seringue (laboratoires NOVARTIS PHARMA SAS)

    1 109,15


    La dose à injecter est de 0,5 mg, ce qui correspond à 0,05 ml de solution.
    Coût d'une injection mensuelle : 1 109,15 € (soit 3 327,45 € le traitement de trois mois, puis 1 109,15 € toute injection supplémentaire).
    Conditions de prise en charge :
    Taux de remboursement : 100 %.
    Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.
    Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à la Haute Autorité de santé, DEAPS, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex.


    Annexe
    Etudes cliniques


    Dans la DMLA, l'efficacité et la tolérance du ranibizumab ont été évaluées dans trois études de phase III, randomisées, en double-aveugle, comparatives versus des injections intravitréennes simulées ou la photothérapie dynamique par vertéporfine (étude de non-infériorité).
    Dans l'OMD, l'efficacité et la tolérance du ranibizumab ont été évaluées dans :
    ― une étude de phase III (RESTORE) ayant comparé le ranibizumab au ranibizumab associé au laser et au laser seul ;
    ― une étude de phase II (RESOLVE) ayant comparé le ranibizumab au placebo (injections intravitréennes simulées) ;
    ― une étude indépendante (DRCR Net) ayant comparé le ranibizumab associé au laser au laser seul.
    Dans les occlusions veineuses rétiniennes, l'efficacité et la tolérance du ranibizumab ont été évaluées dans deux études de phase III ayant comparé le ranibizumab à des injections intravitréennes (IVT) simulées, l'une chez des patients ayant un œdème maculaire secondaire à une OBVR (BRAVO), l'autre à une OVCR (CRUISE).
    La tolérance à moyen terme dans ces indications a été évaluée au cours de l'extension en ouvert à un an de ces études (prévue pour deux ans, étude HORIZON).


    A. ― Efficacité
    DMLA


    Dans les trois études, le ranibizumab a été administré à la dose de 0,3 mg ou de 0,5 mg (la dose retenue par l'AMM est de 0,5 mg). Deux études ont été réalisées selon un schéma posologique d'une injection intravitréenne mensuelle pendant douze ou vingt-quatre mois (études ANCHOR et MARINA). La troisième étude (étude PIER) a été réalisée selon un schéma d'une injection mensuelle pendant trois mois puis trimestrielle pendant vingt-quatre mois (résultats disponibles à douze mois) chez des patients atteints de DMLA avec NVC occulte avec ou sans NVC visible.
    Dans l'étude MARINA (n = 716), le ranibizumab a été comparé à des injections simulées chez des patients atteints de DMLA avec NVC rétrofovéolaire occulte pure ou occulte avec NVC visible minoritaire.
    Dans l'étude ANCHOR (n = 423) le ranibizumab a été comparé à la PDT avec vertéporfine (tous les trois mois si nécessaire pendant vingt et un mois) chez des patients atteints de DMLA avec NVC rétrofovéolaire à prédominance visible.
    Dans l'étude PIER (n = 184), le ranibizumab a été comparé à des injections simulées. Tous les types de NVC étaient représentés parmi les patients inclus (occulte pure, visible majoritaire et visible minoritaire).
    Le schéma posologique retenu par l'AMM est intermédiaire entre les deux schémas posologiques utilisés dans les études : 3 injections d'emblée à un mois d'intervalle, puis phase d'entretien avec retraitement possible en cas de perte visuelle équivalente à 5 lettres sur l'échelle ETDRS.
    Il ressort de l'ensemble de ces études, ayant inclu des patients atteints de DMLA avec NVC rétrofovéolaire occulte ou visible minoritaire (étude MARINA) ou visible majoritaire (étude ANCHOR) ou les trois types de lésions (étude PIER), que la quantité d'effet observée sous ranibizumab (0,3 mg ou 0,5 mg) peut être considérée comme importante au regard de celle observée chez les patients sous injections simulées ou chez ceux traités par PDT avec vertéporfine. En effet, le pourcentage de patients ayant perdu moins de 15 lettres d'acuité visuelle (ETDRS) a été de 90 à 95 % dans les groupes ranibizumab et les différences observées versus injections simulées ou vertéporfine ont été de l'ordre de 30 à 40 %.
    Le ranibizumab a permis non seulement de ralentir de façon importante la baisse d'acuité visuelle mais aussi d'améliorer l'acuité visuelle chez un pourcentage important de patients (35 à 40 % vs 5,6% avec la vertéporfine dans l'étude ANCHOR et 4,6 % avec les injections simulées dans l'étude MARINA). On peut regretter néanmoins l'absence de bras placebo dans l'étude de non-infériorité versus vertéporfine, ce qui ne permet pas de s'assurer de la validité interne de l'étude. Il est à noter que ce pourcentage important de patients avec un gain d'au moins 15 lettres sur l'échelle ETDRS n'a pas été retrouvé dans l'étude PIER dans laquelle le ranibizumab était injecté tous les trois mois après la phase d'induction (11,7 % et 13,1 % sous ranibizumab 0,3 mg et 0,5 mg, sans différence significative versus les injections simulées).


    OMD


    Dans une étude de phase II randomisée en double aveugle chez des patients ayant une baisse d'acuité visuelle consécutive à un œdème maculaire diabétique focal ou diffus impliquant le centre de la macula (étude RESOLVE), l'efficacité du ranibizumab 0,5 mg en injections intravitréennes mensuelles (n = 51) a été démontrée par rapport au placebo (injections intravitréennes simulées, n = 49) sur la variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) au cours des douze mois de traitement : + 6,4 (± 9,2) lettres ETDRS avec le ranibizumab versus ― 0,1 (± 9,8) lettres avec les injections simulées (p = 0,000 4).
    Le ranibizumab 0,5 mg en monothérapie a été comparé à l'association ranibizumab 0,5 mg + laser et au laser seul dans une étude de phase III randomisée en double aveugle chez 345 patients atteints d'œdème maculaire diabétique focal ou diffus dont la MAVC était comprise entre 39 et 78 lettres (étude RESTORE). Le ranibizumab a été administré en injections intravitréennes mensuelles pendant trois mois puis pendant neuf mois supplémentaires jusqu'à la stabilisation de l'acuité visuelle (absence d'amélioration de la MAVC lors des 2 dernières visites ou MAVC ≥ 84 lettres ETDRS). Après stabilisation, les patients pouvaient être retraités par ranibizumab. La photocoagulation au laser était effectuée à J1 en 1 ou 2 sessions à quatre semaines d'intervalle. Les patients pouvaient être retraités par laser à intervalle de trois mois si cela était jugé nécessaire par l'investigateur.
    La variation moyenne de la MAVC de un à douze mois a été de 6,1 lettres dans le groupe ranibizumab, de 5,9 lettres dans le groupe ranibizumab + laser et de 0,8 lettre dans le groupe laser seul. Les différences observées entre les groupes ranibizumab associé ou non au laser et le groupe laser seul ont été statistiquement significatives (p < 0,000 1).
    Le ranibizumab 0,5 mg en association au laser concomitant ou différé a été comparé au laser en monothérapie dans une étude indépendante (DRCR net) randomisée en double aveugle, excepté pour le groupe traité par laser différé, ayant inclu 854 yeux atteints d'œdème maculaire diabétique impliquant le centre de la macula. Les injections intravitréennes ont été réalisées mensuellement pendant trois mois puis mensuellement pendant douze mois jusqu'à la stabilisation ou, à partir du sixième mois, en fonction de l'amélioration obtenue selon la décision de l'investigateur. La photocoagulation au laser était effectuée trois à dix jours après la première injection intravitréenne (laser concomitant), soit au moins six mois après (laser différé). Le laser concomitant pouvait être renouvelé après quatre mois et le laser différé après six mois. A l'inclusion, les patients devaient avoir une MAVC comprise entre 24 et 78 lettres.
    Après un an, la variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur initiale a été statistiquement plus importante (p < 0,001) dans les groupes associant le ranibizumab au laser que celle observée dans le groupe laser (+ injection intravitréenne simulée) avec des différences de + 5,8 lettres (laser concomitant) et + 6,0 lettres (laser différé) ce qui représente un gain de 1/10.
    Après un an, le pourcentage de patients ayant un gain d'acuité visuelle ≥ 15 lettres dans le groupe ranibizumab + laser concomitant (30 %) et dans le groupe ranibizumab + laser différé (28 %) a été supérieur à celui observé dans le groupe laser + IVT stimulée (15 % ; p < 0,001 pour chacune des comparaisons). Ces valeurs se sont maintenues après deux ans.


    Occlusions veineuses rétiniennes


    Le ranibizumab a été évalué dans deux études randomisées en double aveugle versus des injections intravitréennes (IVT) simulées chez des patients ayant une baisse d'acuité visuelle due à un œdème maculaire secondaire à une occlusion de la branche veineuse rétinienne (OBVR) dans une étude (n = 397) ou à une occlusion de la veine centrale rétinienne (OVCR) dans une autre étude (n = 392).
    Le protocole de ces 2 études était similaire. Les injections intravitréennes de ranibizumab (0,5 mg) ou simulées ont été réalisées une fois par mois pendant six mois. Les patients, y compris ceux du groupe injections simulées, étaient ensuite retraités selon la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) ou l'épaisseur centrale de la rétine (ECR) par ranibizumab (0,5 mg) jusqu'à douze mois et pendant une phase d'extension de deux ans dont seuls les résultats à un an sont disponibles.
    Les patients inclus dans l'étude BRAVO pouvaient bénéficier d'un traitement de secours par laser à partir du troisième mois, selon leur MAVC et leur ECR. Le nombre total moyen d'injections jusqu'à douze mois a été entre 8 et 9 dans chacun des groupes de traitement et de 2 à 3 au cours de la deuxième année de traitement.
    Chez les patients atteints d'OBVR, la variation moyenne de la MAVC à six mois par rapport à la valeur initiale (critère de jugement principal) a été plus importante avec le ranibizumab qu'avec les injections simulées (+ 18,3 lettres sur l'échelle ETDRS [12] vs + 7,3 lettres soit une différence de + 10,6 lettres ; p < 0,0001). Les données suggèrent le maintien du gain par rapport à la valeur initiale jusqu'à vingt-quatre mois (+ 17,1 lettres) chez les patients traités par ranibizumab tout au long de l'étude.
    Chez les patients atteints d'OVCR, la variation moyenne de la MAVC à six mois par rapport à la valeur initiale (critère de jugement principal) a été plus importante avec le ranibizumab qu'avec les injections simulées (+ 14,9 lettres vs + 0,8 lettre, soit une différence de + 13,8 lettres ; p < 0,000 1). Les données suggèrent le maintien du gain par rapport à la valeur initiale jusqu'à vingt-quatre mois (+ 12,9 lettres) chez les patients traités par ranibizumab tout au long de l'étude.
    Il n'existe pas de données de comparaison directe entre LUCENTIS et ORZURDEX (implant de dexaméthasone dosé à 700 µg), seul autre médicament ayant une AMM dans l'œdème maculaire consécutif à une occlusion veineuse rétinienne. Toutefois, les résultats des études d'efficacité pour ces deux médicaments suggèrent que LUCENTIS apporte une quantité d'effet plus importante en termes d'amélioration de l'acuité visuelle qu'ORZURDEX. Par ailleurs, on dispose avec LUCENTIS de résultats à plus long terme, jusqu'à deux ans, montrant le maintien de l'amélioration de l'acuité visuelle obtenue après la première année de traitement. Le schéma posologique actuel d'ORZURDEX ne permet qu'un retraitement au bout de six mois après l'injection du premier implant. Cependant, ce schéma posologique de deux injections d'ORZURDEX à intervalle de six mois peut présenter un avantage en première intention chez certains patients, en particulier les personnes âgées, comparé aux injections multiples de LUCENTIS (8-9 injections la première année de traitement).
    Pour rappel, les données disponibles pour ORZURDEX montrent dans une étude ayant inclus des patients atteints d'un œdème maculaire secondaire à une OBVR ou une OCVR que le pourcentage de patients ayant eu un gain de MAVC d'au moins 15 lettres (critère de jugement principal) a été plus important qu'avec l'injection simulée de l'implant après trois mois de traitement (22,4 % versus 12,4 % ; p = 0,008). Cette différence n'est plus observée après six mois (19,4 % versus 18,3 % dans une étude et 23,5 % versus 17,0 % dans une autre étude).
    Avec LUCENTIS, le pourcentage de patients ayant un gain de MAVC d'au moins 15 lettres à six mois (critère de jugement secondaire) a été plus élevé qu'avec les injections simulées dans les OBVR (61,1 % versus 28,8 %) et dans les OVCR (47,7 % versus 16,9 %).

    (12) « Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ».



    B. ― Tolérance
    DMLA


    Les effets indésirables ont été principalement oculaires et liés à la procédure d'injection intravitréenne.
    Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10 %) dans les trois études de phase III (MARINA, ANCHOR et PIER) ont été oculaires : hémorragie conjonctivale, douleur oculaire, corps flottants vitréens, hémorragie rétinienne, augmentation de la pression oculaire, décollement du vitré, inflammation intraoculaire, irritation oculaire, cataracte, sensation de corps étranger dans l'œil, trouble visuel, blépharite, fibrose sous-rétinienne, hyperhémie oculaire, vision trouble/baisse d'acuité visuelle, sécheresse oculaire, hyalite.
    Les effets indésirables graves liés à la procédure d'injection, survenus dans moins de 0,1 % des injections, comprennent des endophtalmies, des décollements rhegmatogènes de la rétine, des déchirures rétiniennes et des cataractes traumatiques iatrogènes.
    D'autres événements oculaires graves ont été observés chez moins de 1 % des patients traités par le ranibizumab. Ils comprennent des inflammations intraoculaires et des élévations de la pression intraoculaire.
    Un plan de gestion des risques accompagnant la mise sur le marché du ranibizumab en Europe prévoit en particulier :
    ― la surveillance de tous les effets indésirables graves, en particulier oculaires et thromboemboliques artériels ainsi que des effets inflammatoires intraoculaires (relation possible avec l'apparition d'anticorps antiranibizumab) ;
    ― un plan de minimisation des risques comprenant un programme d'éducation et d'information des prescripteurs et des patients.
    Une incidence plus importante d'effets indésirables systémiques thromboemboliques, en particulier des accidents vasculaires cérébraux avec la dose de ranibizumab de 0,5 mg par rapport à la dose de 0,3 mg, a été suspectée lors d'une première analyse intermédiaire de l'étude de tolérance américaine SAILOR mais non confirmée, dans une seconde analyse intermédiaire, par l'EMEA. Les résultats définitifs de l'étude SAILOR sont attendus.


    OMD


    Le profil de tolérance du ranibizumab chez les patients traités pour un œdème maculaire diabétique est similaire à celui observé chez ceux traités pour une DMLA excepté en ce qui concerne la survenue fréquente (≥ 1/100, < 1/10) d'infections des voies urinaires observée uniquement chez les patients traités pour un œdème maculaire diabétique.


    Occlusions veineuses rétiniennes


    Le profil de tolérance du ranibizumab chez les patients atteints d'occlusions veineuses rétiniennes est similaire à celui observé chez les patients atteints de DMLA néovasculaire ou d'œdème maculaire diabétique traités par ranibizumab. Les injections intravitréennes ont été associées à des endophtalmies (< 1 %), inflammations intraoculaires, décollements rhegmatogènes de la rétine, déchirures de la rétine, cataractes traumatiques. Des élévations transitoires ou prolongées de la pression intraoculaire ont été observées (≥ 10 %). Les effets indésirables non oculaires très fréquents (≥ 10 %) sont une rhinopharyngite, des céphalées et une arthralgie, et fréquents (≥ 1 % et < 10 %), une anémie, des réactions d'hypersensibilité, une anxiété, une toux et des nausées. Le risque d'événements thromboemboliques myocardiques et non myocardiques sont surveillés dans le plan de gestion des risques du ranibizumab.


Fait le 12 juin 2012.


La ministre des affaires sociales

et de la santé,

Pour la ministre et par délégation :

La sous-directrice

du financement

du système de soins,

K. Julienne

La sous-directrice

de la politique des pratiques

et des produits de santé,

C. Choma

Le ministre de l'économie, des finances

et du commerce extérieur,

Pour le ministre et par délégation :

La sous-directrice

du financement

du système de soins,

K. Julienne