Arrêté du 24 juillet 2008 portant additif n° 81 à la Pharmacopée

JORF n°0174 du 27 juillet 2008 page 12104
texte n° 6




Arrêté du 24 juillet 2008 portant additif n° 81 à la Pharmacopée

NOR: SJSP0818407A
ELI: https://www.legifrance.gouv.fr/eli/arrete/2008/7/24/SJSP0818407A/jo/texte


La ministre de la santé, de la jeunesse, des sports et de la vie associative,
Vu le code de la santé publique, et notamment les articles L. 4211-1, L. 5112-1, L. 5125-24, L. 5311-1 et R. 5112-1 à R. 5112-14 ;
Vu le décret n° 74-825 du 27 septembre 1974 portant publication de la convention relative à l'élaboration d'une Pharmacopée européenne, faite à Strasbourg le 22 juillet 1964 ;
Vu le décret n° 94-250 du 23 mars 1994 portant publication du protocole à la convention du 22 juillet 1964 relative à l'élaboration d'une Pharmacopée européenne, fait à Strasbourg le 16 novembre 1989 ;
Sur la proposition du directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé en date du 18 juillet 2008,
Arrête :

Article 1


La monographie ci-dessous de la Pharmacopée européenne, sixième édition, est modifiée comme suit :
HÉPARINE CALCIQUE (332).
Remplacer la monographie par le texte suivant :


« HÉPARINE CALCIQUE,
Heparinum calcicum



Définition


L'héparine calcique est une préparation contenant le sel calcique d'un glycosaminoglycane sulfaté présent dans les tissus de mammifères. Par hydrolyse complète, l'héparine calcique libère de la d-glucosamine, de l'acide d-glucuronique, de l'acide l-iduronique, de l'acide acétique et de l'acide sulfurique. Elle est douée de la propriété caractéristique de retarder la coagulation du sang frais. L'activité de l'héparine calcique destinée à l'administration par voie parentérale n'est pas inférieure à 150 UI/mg, calculée par rapport à la substance desséchée ; lorsque la substance n'est pas destinée à l'administration par voie parentérale, son activité n'est pas inférieure à 120 UI/mg, calculée par rapport à la substance desséchée.


Production


L'héparine calcique peut être préparée soit à partir de poumon de bœuf, soit à partir de muqueuse intestinale, soit de porc, soit de bœuf, soit de mouton. Toutes les étapes de la production et de l'approvisionnement sont soumises à l'application d'un système d'assurance de la qualité approprié.
L'héparine calcique est produite par des méthodes permettant de réduire ou d'éliminer les substances hypotensives et d'assurer l'absence de contamination par des glycosaminoglycanes persulfatés.
Elle satisfait également aux exigences suivantes :
Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (2.2.33). Le spectre RMN¹H obtenu avec une fréquence d'au moins 300 MHz satisfait aux spécifications approuvées par l'autorité compétente.
Electrophorèse capillaire (2.2.47). L'électrophorégramme obtenu satisfait aux spécifications approuvées par l'autorité compétente.


Caractères


Poudre blanche ou sensiblement blanche, hygroscopique, facilement soluble dans l'eau.


Identification


A. ― L'héparine calcique retarde la coagulation du plasma de mouton, citraté et recalcifié (voir Titrage).
B. ― Dissolvez 0,40 g d'héparine calcique dans de l'eau R et complétez à 10,0 ml avec le même solvant. Le pouvoir rotatoire spécifique (2.2.7) n'est pas inférieur à + 35.
C. ― Examinez par électrophorèse de zone (2.2.31) en utilisant de l'agarose pour électrophorèse R comme support et, pour équilibrer l'agarose et servir de solution d'électrolyte, un mélange de 50 ml d'acide acétique glacial R et de 800 ml d'eau R, ajusté à pH 3 par addition d'hydroxyde de lithium R, puis dilué à 1 000,0 ml avec de l'eau R.
Solution à examiner. Dissolvez 25 mg d'héparine calcique dans de l'eau R et complétez à 10 ml avec le même solvant.
Solution témoin. Diluez l'héparine sodique PBR de moitié en ajoutant un volume égal d'eau R.
Déposez séparément sur la bande de support 2 µl à 3 µl de chaque solution. Faites passer un courant de 1 mA à 2 mA par centimètre mesuré sur la largeur de la bande à une différence de potentiel de 300 V pendant 10 min environ. Colorez les bandes à l'aide d'une solution de bleu de toluidine R à 1 g/l et éliminez l'excès de réactif par lavage des bandes. Le rapport entre la mobilité de la bande principale ou de chacune des bandes principales dans l'électrophorégramme obtenu avec la solution à examiner et la mobilité de la bande de l'électrophorégramme obtenu avec la solution témoin est de 0,9 à 1,1.
D. ― L'héparine calcique donne les réactions du calcium (2.3.1).


Essai


Aspect de la solution. Dissolvez dans de l'eau R une quantité d'héparine calcique correspondant à 50 000 UI et complétez à 10 ml avec le même solvant. La solution est limpide (2.2.1) et n'est pas plus fortement colorée que la solution témoin de degré 5 de la gamme des solutions témoins présentant la coloration la plus appropriée (2.2.2, Procédé II).
pH (2.2.3). Dissolvez 0,1 g d'héparine calcique dans de l'eau exempte de dioxyde de carbone R et complétez à 10 ml avec le même solvant. Le pH de la solution est de 5,5 à 8,0.
Impuretés protéiniques et nucléotidiques. Dissolvez 40 mg d'héparine calcique dans 10 ml d'eau R. L'absorbance (2.2.25) mesurée à 260 nm n'est pas supérieure à 0,20 et celle mesurée à 280 nm n'est pas supérieure à 0,15.
Azote. Effectuez le dosage de l'azote après minéralisation par l'acide sulfurique (2.5.9) sur 0,100 g d'héparine calcique. Calculée par rapport à la substance desséchée, la teneur en azote n'est pas supérieure à 2,5 %.
Calcium. Déterminez la teneur en calcium par complexométrie (2.5.11) sur 0,200 g d'héparine calcique. Calculée par rapport à la substance desséchée, la teneur en calcium est de 9,5 % à 11,5 %.
Métaux lourds (2.4.8). 0,5 g d'héparine calcique satisfait à l'essai limite C des métaux lourds (30 ppm). Préparez la solution témoin avec 1,5 ml de solution à 10 ppm de plomb (Pb) R.
Perte à la dessiccation (2.2.32). Déterminée à 60 °C sur du pentoxyde de diphosphore R sous une pression ne dépassant pas 670 Pa pendant 3 h sur 1,000 g d'héparine calcique, la perte à la dessiccation n'est pas supérieure à 8,0 %.
Cendres sulfuriques (2.4.14). Déterminé sur 0,20 g d'héparine calcique et calculé par rapport à la substance desséchée, le taux des cendres sulfuriques est de 32 % à 40 %.
Endotoxines bactériennes (2.6.14) : moins de 0,01 UI par UI d'héparine, si l'héparine calcique est destinée à la fabrication de préparations parentérales sans autre procédé approprié d'élimination des endotoxines bactériennes. Il peut être nécessaire d'ajouter des cations bivalents pour satisfaire aux critères de validation.


Titrage


Effectuez le titrage de l'héparine (2.7.5). L'activité mesurée n'est pas inférieure à 90 %, ni supérieure à 111 % de l'activité indiquée. Les limites de confiance (P = 0,95) de l'activité mesurée ne sont pas inférieures à 80 %, ni supérieures à 125 % de l'activité indiquée.


Conservation


En récipient étanche. Si la substance est stérile, elle est conservée en récipient stérile, étanche, à fermeture inviolable.


Etiquetage


L'étiquette indique :
― le nombre d'unités internationales d'héparine par milligramme ;
― dans les cas appropriés, que la substance convient à la fabrication de préparations parentérales. »

Article 2


La monographie ci-dessous de la Pharmacopée européenne, sixième édition, est modifiée comme suit :
HÉPARINE SODIQUE (333).
Remplacer la monographie par le texte suivant :


« HÉPARINE SODIQUE
Heparinum natricum



Définition


L'héparine sodique est une préparation contenant le sel sodique d'un glycosaminoglycane sulfaté présent dans les tissus de mammifères. Par hydrolyse complète, l'héparine sodique libère de la d-glucosamine, de l'acide d-glucuronique, de l'acide l-iduronique, de l'acide acétique et de l'acide sulfurique. Elle est douée de la propriété caractéristique de retarder la coagulation du sang frais. L'activité de l'héparine sodique destinée à l'administration par voie parentérale n'est pas inférieure à 150 UI/mg, calculée par rapport à la substance desséchée ; lorsque la substance n'est pas destinée à l'administration par voie parentérale, son activité n'est pas inférieure à 120 UI/mg, calculée par rapport à la substance desséchée.


Production


L'héparine sodique peut être préparée soit à partir de poumon de bœuf, soit à partir de muqueuse intestinale, soit de porc, soit de bœuf, soit de mouton. Toutes les étapes de la production et de l'approvisionnement sont soumises à l'application d'un système d'assurance de la qualité approprié.
L'héparine sodique est produite par des méthodes permettant de réduire ou d'éliminer les substances hypotensives et d'assurer l'absence de contamination par des glycosaminoglycanes persulfatés.
Elle satisfait également aux exigences suivantes :
Spectrométrie de résonance magnétique nucléaire (2.2.33). Le spectre RMN¹H obtenu avec une fréquence d'au moins 300 MHz satisfait aux spécifications approuvées par l'autorité compétente.
Electrophorèse capillaire (2.2.47). L'électrophorégramme obtenu satisfait aux spécifications approuvées par l'autorité compétente.


Caractères


Poudre blanche ou sensiblement blanche, hygroscopique, facilement soluble dans l'eau.


Identification


A. ― L'héparine sodique retarde la coagulation du plasma de mouton, citraté et recalcifié (voir Titrage).
B. ― Dissolvez 0,40 g d'héparine sodique dans de l'eau R et complétez à 10,0 ml avec le même solvant. Le pouvoir rotatoire spécifique (2.2.7) n'est pas inférieur à + 35.
C. ― Examinez par électrophorèse de zone (2.2.31) en utilisant de l'agarose pour électrophorèse R comme support et, pour équilibrer l'agarose et servir de solution d'électrolyte, un mélange de 50 ml d'acide acétique glacial R et de 800 ml d'eau R, ajusté à pH 3 par addition d'hydroxyde de lithium R, puis dilué à 1 000,0 ml avec de l'eau R.
Solution à examiner. Dissolvez 25 mg d'héparine sodique dans de l'eau R et complétez à 10 ml avec le même solvant.
Solution témoin. Diluez l'héparine sodique PBR de moitié en ajoutant un volume égal d'eau R.
Déposez séparément sur la bande de support 2 µl à 3 µl de chaque solution. Faites passer un courant de 1 mA à 2 mA par centimètre mesuré sur la largeur de la bande à une différence de potentiel de 300 V pendant 10 min environ. Colorez les bandes à l'aide d'une solution de bleu de toluidine R à 1 g/l et éliminez l'excès de réactif par lavage des bandes. Le rapport entre la mobilité de la bande principale ou de chacune des bandes principales dans l'électrophorégramme obtenu avec la solution à examiner et la mobilité de la bande de l'électrophorégramme obtenu avec la solution témoin est de 0,9 à 1,1.
D. ― Le résidu des cendres sulfuriques (voir Essai) donne la réaction (a) du sodium (2.3.1).


Essai


Aspect de la solution. Dissolvez dans de l'eau R une quantité d'héparine sodique correspondant à 50 000 UI et complétez à 10 ml avec le même solvant. La solution est limpide (2.2.1) et n'est pas plus fortement colorée que la solution de degré 5 de la gamme des solutions témoins présentant la coloration la plus appropriée (2.2.2, Procédé II).
pH (2.2.3). Dissolvez 0,1 g d'héparine sodique dans de l'eau exempte de dioxyde de carbone R et complétez à 10 ml avec le même solvant. Le pH de la solution est de 5,5 à 8,0.
Impuretés protéiniques et nucléotidiques. Dissolvez 40 mg d'héparine sodique dans 10 ml d'eau R. L'absorbance (2.2.25) mesurée à 260 nm n'est pas supérieure à 0,20 et celle mesurée à 280 nm n'est pas supérieure à 0,15.
Azote. Effectuez le dosage de l'azote après minéralisation par l'acide sulfurique (2.5.9) sur 0,100 g d'héparine sodique. Calculée par rapport à la substance desséchée, la teneur en azote n'est pas supérieure à 2,5 %.
Sodium. Déterminez la teneur en sodium par spectrométrie d'absorption atomique (2.2.23, Procédé I).
Solution à examiner. Dissolvez 50 mg d'héparine sodique dans de l'acide chlorhydrique 0,1M contenant 1,27 mg de chlorure de césium R par millilitre et complétez à 100,0 ml avec le même solvant.
Solution de référence. Préparez des solutions de référence contenant 25 ppm, 50 ppm et 75 ppm de Na à partir de la solution à 200 ppm de sodium (Na) R, diluée dans de l'acide chlorhydrique 0,1M contenant 1,27 mg de chlorure de césium R par millilitre.
Mesurez l'absorbance à 330,3 nm en utilisant une lampe à cathode creuse au sodium comme source de radiation et une flamme d'une composition appropriée (par exemple, 11 litres d'air pour 2 litres d'acétylène par minute).
L'héparine sodique contient de 9,5 % à 12,5 % de Na, calculé par rapport à la substance desséchée.
Métaux lourds (2.4.8). 0,5 g d'héparine sodique satisfait à l'essai limite C des métaux lourds (30 ppm). Préparez la solution témoin avec 1,5 ml de solution à 10 ppm de plomb (Pb) R.
Perte à la dessiccation (2.2.32). Déterminée à 60 °C sur du pentoxyde de diphosphore R sous une pression ne dépassant pas 670 Pa pendant 3 h sur 1,000 g d'héparine sodique, la perte à la dessiccation n'est pas supérieure à 8,0 %.
Cendres sulfuriques (2.4.14). Déterminé sur 0,20 g d'héparine sodique et calculé par rapport à la substance desséchée, le taux des cendres sulfuriques est de 30 % à 43 %.
Endotoxines bactériennes (2.6.14) : moins de 0,01 UI par UI d'héparine, si l'héparine sodique est destinée à la fabrication de préparations parentérales sans autre procédé approprié d'élimination des endotoxines bactériennes.


Titrage


Effectuez le titrage de l'héparine (2.7.5). L'activité mesurée n'est pas inférieure à 90 %, ni supérieure à 111 % de l'activité indiquée. Les limites de confiance (P = 0,95) de l'activité mesurée ne sont pas inférieures à 80 %, ni supérieures à 125 % de l'activité indiquée.


Conservation


En récipient étanche. Si la substance est stérile, elle est conservée en récipient stérile, étanche, à fermeture inviolable.


Etiquetage


L'étiquette indique :
― le nombre d'unités internationales d'héparine par milligramme ;
― dans les cas appropriés, que la substance convient à la fabrication de préparations parentérales. »

Article 3


Les dispositions du présent arrêté entrent en vigueur le 1er août 2008.

Article 4


Le directeur général de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé est chargé de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié au Journal officiel de la République française.


Fait à Paris, le 24 juillet 2008.


Pour la ministre et par délégation :

La directrice générale adjointe

de la santé,

S. Delaporte