Arrêté du 30 octobre 1996 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux


JORF n°269 du 19 novembre 1996 page 16861




Arrêté du 30 octobre 1996 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

NOR: TASS9623870A
ELI: Non disponible
Le ministre du travail et des affaires sociales et le ministre délégué aux finances et au commerce extérieur,
Vu le code de la sécurité sociale, et notamment les articles L. 162-17, L.
162-38, R. 114-9, R. 163-1 à R.163-7 et R. 322-1 ;
Vu le code de la santé publique, et notamment le titre II du livre V relatif aux dispositions particulières aux divers modes d'exercice de la pharmacie ; Vu la loi de finances pour 1990 (no 89-935 du 29 décembre 1989), et notamment l'article 9 ;
Vu le décret no 88-854 du 28 juillet 1988 fixant les sanctions applicables aux infractions aux arrêtés prévus par l'article L. 162-38 du code de la sécurité sociale ;
Vu les arrêtés du 4 août 1987, du 2 janvier 1990 et du 1er mars 1990 relatifs aux prix et aux marges des médicaments remboursables et des vaccins et des allergènes préparés spécialement pour un individu ;
Vu l'arrêté du 21 février 1994 nommant les membres de la commission dont la composition est fixée à l'article R. 163-9 du code de la sécurité sociale ;
Vu l'arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l'application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ;
Après avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale ;
Après avis de la Commission de la transparence,
Arrêtent :

Art. 1er. - La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I.
A l'annexe II figure la fiche d'information thérapeutique prévue à l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale.

Art. 2. - Le directeur de la sécurité sociale, le directeur général de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes et le directeur général de la santé sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.



A N N E X E I

(6 inscriptions)


Sont inscrites sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux à compter de la date de publication du présent arrêté au Journal officiel de la République française, les spécialités pour lesquelles le taux de participation de l'assuré est prévu au 6o du deuxième alinéa de l'article R. 322-1 du code de la sécurité sociale :


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Vous pouvez consulter le tableau dans le JO no 0269 du 19/11/96 Page 16861 a 16864
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Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant en annexe II.

A N N E X E I I

FICHE D'INFORMATION THERAPEUTIQUE


Médicament d'exception

ZOPHREN (ondansétron)

(ampoules injectables et comprimés à 4 mg et 8 mg)

Avis du Haut Comité médical de la sécurité sociale

(Art. R. 163-2, 2e alinéa du code de la sécurité sociale)


ZOPHREN est un médicament remboursable aux assurés sociaux dans les seules indications : << nausées et vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte et l'enfant ainsi que par la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte >>.
La fiche d'information thérapeutique établie par la Commission de la transparence précise les conditions d'utilisation ainsi que l'intérêt clinique de ce médicament.
D'une façon générale, ce médicament est administré avant la chimiothérapie ; si nécessaire, le traitement peut être poursuivi pendant une durée de 2 à 3 jours.
Pour des raisons médico-économiques, le remboursement de ce médicament aux assurés sociaux est subordonné à la prescription sur une << ordonnance de médicament d'exception >> attestant de la conformité aux indications de la fiche d'information thérapeutique.
En tout état de cause, les pathologies ouvrant droit à la prise en charge de ZOPHREN entrent dans le cadre de la réglementation des affections de longue durée avec exonération du ticket modérateur selon l'article D. 322-1 du code de la sécurité sociale.
ZOPHREN (ondansétron) est un antiémétique qui appartient à la classe des antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine. Il s'agit d'une nouvelle classe de médicaments qui présente un apport majeur pour améliorer la tolérance digestive des traitements cytotoxiques anticancéreux, en particulier des chimiothérapies hautement émétisantes.
Les nausées et vomissements constituent un effet secondaire extrêmement fréquent et l'un des plus mal ressentis par les patients traités par radiothérapie ou par chimiothérapie anticancéreuse. Les antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine ont nettement amélioré leur prise en charge et sont devenus, en quelques années, le traitement de référence. Cependant,
un certain nombre d'interrogations subsistent pour optimiser l'utilisation de ces nouveaux antiémétiques ; d'importantes études sont en cours afin de préciser les meilleures posologies, la durée optimale du traitement, la place respective des formes orale et parentérale, les associations avec les autres antiémétiques. Les données actuelles seront donc vraisemblablement appelées à être complétées dans un proche avenir.
ZOPHREN, de même que les autres antagonistes des récepteurs 5HT3 de la sérotonine, est un médicament particulièrement coûteux dont la prise en charge par l'assurance maladie n'est justifiée que dans les indications de l'A.M.M. mentionnées dans cette fiche, chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante ou une radiothérapie hautement émétisante.

Indications de l'A.M.M. prises en charge


A.M.M. du 5 mars 1990. - Modifications des 20 juillet 1992, 20 juillet 1993, 11 août 1993, 24 octobre 1994, 19 juillet 1995, 4 août 1995 et 4 juin 1996.
ZOPHREN injectable :
Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante ou par la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.
Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'enfant.
ZOPHREN comprimés :
Prévention des nausées et vomissements aigus induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement émétisante chez l'adulte.
Prévention et traitement des nausées et vomissements retardés induits par la chimiothérapie cytotoxique moyennement à hautement émétisante chez l'adulte et l'enfant.
Prévention et traitement des nausées et vomissements aigus et retardés induits par la radiothérapie hautement émétisante chez l'adulte.

Posologie et mode d'administration


Adultes, à partir de 15 ans :
La dose initiale habituelle est de 8 mg, administrée soit en I.V. lente 30 minutes avant la chimiothérapie ou la radiothérapie, soit en comprimé 2 heures avant la chimiothérapie moyennement émétisante ou la radiothérapie.
Remarques. - Dans certaines circonstances (utilisation de cytotoxiques très émétisants, sujet jeune ou de sexe féminin, antécédents de nausées et vomissements lors de précédents traitements cytotoxiques),
- une posologie plus élevée pourra être utilisée d'emblée :
32 mg en I.V. lente sur plus de 15 minutes avant le début du traitement cytotoxique ou 8 mg en I.V. lente suivie :
- soit de 2 injections de 8 mg en I.V. lente à 4 heures d'intervalle ;
- soit d'une perfusion de 1 mg/heure sur 24 heures,
- et/ou une corticothérapie pourra être associée.
Pour la prévention et le traitement des nausées ou des vomissements retardés, la dose est de 8 mg, administrée toutes les 12 heures par voie orale sur une durée moyenne de 2 à 3 jours, pouvant aller jusqu'à 5 jours,
éventuellement en association avec une corticothérapie per os.
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les sujets âgés ou les patients métaboliseurs lents. Chez les patients insuffisants hépatiques, il est recommandé de ne pas dépasser une dose journalière de 8 mg.
Enfants de plus de 2 ans :
La dose initiale est de 5 mg/m2, administrée en I.V. lente juste avant la chimiothérapie ;
Pour la prévention et le traitement des nausées ou des vomissements retardés, la dose est de 4 mg (enfant de 10 à 25 kg) ou 8 mg (enfant de plus de 25 kg), administrée par voie orale, à renouveler, si nécessaire, toutes les 12 heures sur une durée maximale de 5 jours.

Pharmacologie


1. Propriétés pharmacologiques :
L'ondansétron est un antagoniste sélectif des récepteurs sérotoninergiques de type 3 (5HT3). Ces récepteurs sont largement impliqués dans le circuit réflexe entre le tube digestif et le système nerveux central, mis en jeu dans les nausées et vomissements consécutifs aux traitements cytotoxiques.
2. Données pharmacocinétiques :
Après administration orale, le pic sérique est atteint en environ 1,6 heure avec une biodisponibilité d'environ 60 % ; la demi-vie d'élimination est de 3 heures environ, parfois prolongée jusqu'à 5 heures, en particulier chez le sujet âgé ;
La liaison aux protéines sériques est de 70 % à 76 % ;
L'ondansétron est métabolisé et les métabolites sont excrétés dans les fécès et les urines.

Efficacité


1. Chimiothérapie cytotoxique.
Les critères d'efficacité utilisés dans les essais ont été le taux de contrôle complet ou partiel des nausées, vomissements ou efforts de vomissements, en séparant l'activité sur les premières 24 heures (nausées et vomissements aigus), et l'activité les jours suivants (nausées et vomissements retardés). Les études ont porté sur une ou plusieurs cures de chimiothérapie hautement émétisante (avec cisplatine) ou moyennement émétisante (les autres agents cytotoxiques), le plus souvent de durée brève, et chez des patients non antérieurement exposés à une chimiothérapie.
Chez l'adulte :
Forme intraveineuse (l'évaluation a été faite uniquement sur les 24 premières heures) :
- au cours des chimiothérapies hautement émétisantes, deux études comparant ondansétron et métoclopramide à forte dose I.V. démontrent la supériorité de l'ondansétron utilisé à 32 mg en une fois ou 8 mg, suivi d'une perfusion de 1 mg/heure pendant 24 heures. Par la suite, d'autres études ont permis d'obtenir des résultats cliniques comparables avec une injection unique d'ondansétron 8 mg. Cependant la posologie de 32 mg semble donner des résultats supérieurs quand le cisplatine est utilisé à plus de 100 mg/m2.
- pour les chimiothérapies moyennement émétisantes, trois études ont démontré la supériorité au premier jour de 8 mg d'ondansétron par rapport au métoclopramide.
Remarque. - L'efficacité de la forme I.V. a été reconnue dans les nausées et vomissements aigus, aussi bien à titre préventif qu'à titre curatif après la survenue d'un premier vomissement.
Forme orale (son efficacité a été étudiée sur une durée de 5 jours maximum) :
Une étude a montré l'équivalence, en terme d'efficacité, de 8 mg/8 heures et de 8 mg/12 heures.
Au cours de chimiothérapies moyennement émétisantes, cinq études montrent la supériorité de l'ondansétron comprimé, en relais de la forme I.V., sur le métoclopramide ou l'alizapride dans le contrôle des nausées et vomissements retardés (du 2e au 5e jour). Par ailleurs, une dose d'ondansétron 8 mg administrée per os dès le premier jour donne des résultats équivalents à la forme I.V. 8 mg ou au métoclopramide et a été significativement plus efficace que le placebo ou l'alizapride I.V.
En l'état actuel, l'intérêt du traitement oral n'a pas été évalué au-delà de 5 jours.
Remarque. - Dans toutes les situations, l'adjonction de corticoïdes (I.V. au 1er jour, oraux ensuite) améliore les résultats de façon significative.
L'association à d'autres antiémétiques est actuellement à l'étude.
Chez l'enfant de plus de 2 ans :
Il n'y a pas eu d'études comparatives. Une large étude ouverte au cours de chimiothérapies très variées, avec une dose de charge de 5 mg/m2 en I.V.
lente juste avant la chimiothérapie, puis un traitement oral pendant 3 à 5 jours a confirmé l'efficacité de l'ondansétron chez l'enfant, avec un contrôle majeur des nausées et vomissements de 60 % durant l'ensemble du traitement.
2. Radiothérapie cytotoxique.
Trois études randomisées ont montré la supériorité de l'ondansétron administré par voie orale à la dose de 8 mg trois fois par jour, par rapport au métoclopramide ou à la prochlorpérazine au cours d'irradiations abdominales étendues, au premier jour, ou par rapport à un placebo au cours des irradiations corporelles totales étalées sur 2 à 4 jours.
En l'état actuel des données, l'ondansétron améliore de façon significative la tolérance digestive immédiate, au cours :
- des irradiations corporelles totales,
- des irradiations abdominales étendues à fortes doses.
Il n'y a pas de données pertinentes concernant l'efficacité au cours de la radiothérapie conventionnelle.

Intérêt clinique


Dans les chimiothérapies anticancéreuses :
Le pouvoir émétisant d'une chimiothérapie est variable ; il est lié à plusieurs paramètres relatifs :
Au type de chimiothérapie :
Agent : le cisplatine est l'agent le plus émétisant, des nausées et vomissements survenant dans plus de 90 % des cas ;
Dose : les hautes doses de cytotoxique sont plus émétisantes que les doses conventionnelles ;
Mode d'administration : une perfusion continue est moins émétisante que l'injection en bolus.
Au patient :
Antécédents de nausées et/ou vomissements lors de chimiothérapies antérieures ;
Sexe : les femmes sont plus sensibles ;
Age : les enfants et les adultes de moins de quarante ans sont plus sensibles.
Au type de cancer :
Les patients présentant des localisations digestives (en particulier hépatiques ou péritonéales) ou cérébrales, sont également plus susceptibles d'intolérance digestive.
L'utilisation de ZOPHREN :
- est justifiée au cours des chimiothérapies moyennement ou hautement émétisantes ;
- n'est pas justifiée :
- au cours des chimiothérapies faiblement ou non émétisantes, en première intention ;
- dans les nausées et vomissements survenant avant la chimiothérapie (phénomènes anticipatoires).
Remarques. - Les essais thérapeutiques ont été réalisés au cours de chimiothérapies émétisantes administrées le plus souvent sur un seul jour.
Néanmoins, en pratique, l'administration des cytotoxiques émétisants peut s'étaler sur plusieurs jours consécutifs. La forme per os est parfois inadaptée dans cette situation; elle peut alors être remplacée avantageusement par la forme intraveineuse.
Les nausées et vomissements dits retardés surviennent surtout dans les premières quarante-huit heures qui suivent la fin du traitement chimiothérapique, mais, chez un petit nombre de patients, ils peuvent se poursuivre au-delà de 5 jours. La poursuite de l'administration de la forme orale au-delà de 5 jours peut être utile chez de tels patients.
Dans la radiothérapie :
Le pouvoir émétisant d'une radiothérapie est variable et lié à plusieurs paramètres :
- dose par fraction ;
- champ d'irradiation.
Les irradiations les plus fortement émétisantes sont :
- les irradiations corporelles totales, pratiquées le plus souvent dans le cadre d'un traitement de conditionnement des greffes de moelle osseuse ;
- les irradiations hémicorporelles totales et les irradiations abdominales à forte dose et étendues, pratiquées le plus souvent à titre palliatif.
Le traitement préventif et curatif par ZOPHREN apparaît justifié dans ces indications, à la période aiguë des nausées et vomissements, le premier jour. Il n'y a pas d'intérêt démontré à utiliser ZOPHREN au cours des irradiations conventionnelles à doses fractionnées et potentiellement émétisantes.
Il n'y a pas eu d'études chez l'enfant.

Evaluation du risque thérapeutique


L'ondansétron est, dans la majorité des cas, un médicament bien toléré.
Contre-indications : allergie connue au ZOPHREN.
Effets indésirables :
Les effets indésirables immédiats le plus fréquemment observés sont les céphalées, la constipation et les bouffées de chaleur.
Les autres effets indésirables, dont de rares réactions allergiques,
exceptionnellement sévères, sont rares.
Ces effets indésirables ne sont pas plus fréquents ni plus sévères chez l'enfant ou chez le sujet âgé.
Terrains à risque :
- chez l'insuffisant hépatique, il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale journalière de 8 mg ;
- durant la grossesse et l'allaitement, de même que la chimiothérapie cytotoxique ou la radiothérapie, l'administration de ZOPHREN est déconseillée.
Dans tous les cas, le prescripteur doit se conformer au résumé actualisé des caractéristiques de l'A.M.M. : contre-indications, mises en garde et précautions d'emploi, effets indésirables, interactions médicamenteuses.
Mode d'utilisation :
Précautions particulières de conservation : ZOPHREN doit être conservé à une température < 25 oC et à l'abri de la lumière dans son étui d'origine.
Compatibilité de ZOPHREN injectable : la solution injectable ne doit pas être administrée dans la même seringue ou dans la même perfusion que d'autres médicaments ; l'ondansétron ne doit être administré en perfusion qu'avec les liquides de perfusion recommandés, mentionnés à l'A.M.M.

Amélioration du service médical rendu


ZOPHREN solution injectable et comprimé constituent un progrès important en termes d'efficacité et de tolérance contre les nausées et vomissements induits par les traitements chimiothérapiques anticancéreux, notamment par rapport au métoclopramide. Cet apport est prouvé et majeur avec la forme injectable, en traitement préventif des nausées et vomissements aigus.
Dans les chimiothérapies moyennement émétisantes, l'utilisation de ZOPHREN comprimés, en traitement préventif des nausées et vomissements aigus chez l'adulte, constitue une amélioration du service médical rendu mineure en terme de confort du malade (une injection évitée).
En ce qui concerne la radiothérapie, l'efficacité antiémétique du ZOPHREN est supérieure aux traitements conventionnels pour les irradiations étendues et pour les doses fractionnées élevées. Il en résulte, dans ces situations,
une amélioration du service médical rendu importante.

Spécifications économiques et médico-sociales


Coût de traitement :
ZOPHREN ampoule injectable 2 mg/ml :
Prix de la boîte de 1 ampoule 4 mg : 78,30 F ;
Prix de la boîte de 1 ampoule 8 mg : 142,00 F.
ZOPHREN comprimés pelliculés :
Comprimés 4 mg :
Prix de la boîte de 2 comprimés : 81,00 F ;
Prix de la boîte de 4 comprimés : 151,10 F.
Comprimés 8 mg :
Prix de la boîte de 2 comprimés : 140,30 F ;
Prix de la boîte de 4 comprimés : 269,00 F.
Conditions de délivrance : l'ondansétron est inscrit sur la liste I des substances vénéneuses.
Conditions de prise en charge taux de remboursement 65 %.
ZOPHREN est remboursé aux assurés sociaux selon les modalités définies pour les médicaments particulièrement coûteux et d'indications précises.
Dénomination commune internationale : ondansétron.
Présentations :
Solution injectable I.V. 2 mg/ml, ampoules 4 mg et 8 mg (B/1) ;
Comprimés 4 mg et 8 mg (B/2 et B/4).
Laboratoire titulaire de l'A.M.M. : Glaxo Wellcome.
Classification :
Code ATC : A 04A A01 A : Voies digestives et métabolisme ;
A04 : Antiémétiques et antinauséeux ;
A04A : Antiémétiques et antinauséeux ;
A04AA : Antagonistes de la sérotonine ;
A04AA01 : Ondansétron.
Nomenclature ACP : Appareil digestif et métabolisme ;
Nausées et vomissements ;
Antisérotonine.
Spécialités comparables : KYTRIL (laboratoires Smithkline-Beecham), NAVOBAN (laboratoires Sandoz).
Fait à Paris, le 30 octobre 1996.

Le directeur

de la sécurité sociale,

R. Briet

Le directeur général

de la santé,


Le ministre délégué aux finances et au commerce extérieur,
Pour le ministre et par délégation :
Par empêchement du directeur général de la concurrence, de la consommation et de la répression des fraudes :
Le chef de service,
C. Malhomme