Annexe

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  A N N E X E S
  A N N E X E I
  EXTENSION D'INDICATION

  
  La prise en charge des spécialités ci-dessous est étendue à l'indication suivante :
  RETACRIT peut être utilisé pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et présentant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple, Hb de 10-13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s'attend à des pertes de sang de 900 à 1 800 ml.
  

  CODE CIP	PRÉSENTATION
  34009 386 281 9 7	RETACRIT 1 000 UI/0,3 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)
  34009 386 296 6 8	RETACRIT 10 000 UI/1 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)
  34009 386 297 2 9	RETACRIT 10 000 UI/1 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)
  34009 386 283 1 9	RETACRIT 2 000 UI/0,6 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)
  34009 386 298 9 7	RETACRIT 20 000 UI/0,5 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)
  34009 386 285 4 8	RETACRIT 3 000 UI/0,9 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)
  34009 386 299 5 8	RETACRIT 30 000 UI/0,75 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)
  34009 386 287 7 7	RETACRIT 4 000 UI/0,4 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)
  34009 386 300 3 9	RETACRIT 40 000 UI/1 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)
  34009 386 290 8 8	RETACRIT 5 000 UI/0,5 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)
  34009 386 292 0 0	RETACRIT 6 000 UI/0,6 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)
  34009 386 294 3 9	RETACRIT 8 000 UI/0,8 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)

  
  

  
  Ces spécialités sont prescrites conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.

  
  A N N E X E I I
  FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
  RETACRIT (1)
  (Laboratoire HOSPIRA FRANCE)
  I. - Caractéristiques principales

  
  Présentations :
  En ville et à l'hôpital :
  RETACRIT 1 000 UI/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/6, CIP 34009 386 281 9 7.
  RETACRIT 2 000 UI/0,6 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/6, CIP 34009 386 283 1 9.
  RETACRIT 3 000 UI/0,9 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/6, CIP 34009 386 285 4 8.
  RETACRIT 4 000 UI/0,4 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/6, CIP 34009 386 287 7 7.
  RETACRIT 5 000 UI/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/6, CIP 34009 386 290 8 8.
  RETACRIT 6 000 UI/0,6 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/6, CIP 34009 386 292 0 0.
  RETACRIT 8 000 UI/0,8 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/6, CIP 34009 386 294 3 9.
  RETACRIT 10 000 UI/1,0 ml, solution injectable en seringue préremplie :
  ― B/1, CIP 34009 386 296 6 8.
  ― B/6, CIP 34009 386 297 2 9.
  RETACRIT 20 000 UI/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/1, CIP 34009 386 298 9 7.
  RETACRIT 30 000 UI/0,75 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/1, CIP 34009 386 299 5 8.
  RETACRIT 40 000 UI/1,0 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/1, CIP 34009 386 300 3 9.
  Uniquement à l'hôpital :
  RETACRIT 1 000 UI/0,3 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/1, CIP 34009 386 280 2 9.
  RETACRIT 2 000 UI/0,6 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/1, CIP 34009 386 282 5 8.
  RETACRIT 3 000 UI/0,9 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/1, CIP 34009 386 284 8 7.
  RETACRIT 4 000 UI/0,4 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/1, CIP 34009 386 286 0 9.
  RETACRIT 5 000 UI/0,5 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/1, CIP 34009 386 288 3 8.
  RETACRIT 6 000 UI/0,6 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/1, CIP 34009 386 291 4 9.
  RETACRIT 8 000 UI/0,8 ml, solution injectable en seringue préremplie, B/1, CIP 34009 386 293 7 8.
  Dates des AMM : 18 décembre 2007 (AMM initiale), 6 avril 2010 (extension d'indication de la voie sous-cutanée pour le traitement de l'anémie symptomatique associée à une insuffisance rénale chronique) et 26 juillet 2011 (extension d'indication pour la réduction de l'exposition aux transfusions de sang chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée).
  Principe actif et mode d'action :
  L'époétine zêta est une érythropoïétine humaine recombinante glycosylée.
  L'érythropoïétine est un facteur de croissance érythrocytaire qui stimule la formation d'hématies à partir des cellules souches de la moelle osseuse.
  Conditions de prescription :
  Liste I.
  Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée.

  (1) RETACRIT (époétine zêta) est un biosimilaire d'EPREX (époétine alfa).
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  II. - Conditions de prise en charge (2)

  
  Indications prises en charge :
  Traitement de l'anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les enfants et les patients adultes hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale.
  Traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés.
  Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie).
  RETACRIT peut être utilisé pour augmenter la production de sang autologue des patients inclus dans un programme de prétransfusion. Son utilisation pour cette indication doit être pesée contre le risque observé d'événements thromboemboliques. Le traitement ne doit être administré qu'aux patients souffrant d'une anémie modérée (hémoglobine [Hb] 10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], absence de carence en fer), si les procédures d'économie de sang ne sont pas disponibles ou insuffisantes lorsque l'intervention chirurgicale majeure programmée requiert un volume élevé de sang (4 unités ou plus de sang pour les femmes et 5 unités ou plus pour les hommes).
  RETACRIT peut être utilisé pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et présentant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple Hb de 10-13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s'attend à des pertes de sang de 900 à 1800 ml.
  Médicament d'exception.
  Taux de remboursement : 65 %.

  (2) Avis de la Commission de la transparence du 29 février 2012.
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  III. - Evaluation du service médical rendu (SMR)
  et de l'amélioration du service médical rendu (ASMR)

  
  SMR : le service médical rendu par RETACRIT est important chez l'adulte et l'enfant dans le traitement de l'anémie secondaire à l'insuffisance rénale chronique (voie intraveineuse et sous-cutanée), pour le traitement des patients adultes chirurgicaux inclus dans des programmes de transfusion autologue (voie intraveineuse) et pour la réduction de l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée (voie sous cutanée).
  Il est modéré dans le traitement de l'anémie et la réduction des besoins transfusionnels lors d'une chimiothérapie (voie sous-cutanée).
  ASMR : RETACRIT, en tant que spécialité « biosimilaire » d'EPREX, n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V).

  
  IV. - Evaluation de l'intérêt thérapeutique

  
  Dans une étude de phase III « de correction » de l'anémie, comparative, randomisée, en double-aveugle d'une durée de 24 semaines, chez 609 patients adultes ayant une anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique, RETACRIT administré par voie IV a montré son équivalence vis-à-vis d'ERYPO (3) (époétine alfa) sur les taux d'hémoglobine moyens des 4 dernières semaines de traitement et sur la dose hebdomadaire moyenne d'EPO par kilogramme de poids corporel administrée.
  Dans une étude « de maintenance », randomisée, en double-aveugle, en cross-over, d'une durée de 24 semaines (2 × 12 semaines), chez 313 patients adultes insuffisants rénaux hémodialysés et anémiés, RETACRIT administré par voie IV a été jugé équivalent à ERYPO en termes de variation intra-individuelle du taux moyen d'hémoglobine et de la dose hebdomadaire moyenne d'EPO/kg administrée.
  Dans une étude de phase III comparative, randomisée, en double-aveugle d'une durée de 28 semaines, chez 679 patients adultes hémodialysés ayant une anémie associée à une IRC, RETACRIT administré par voie SC a montré son équivalence vis-à-vis d'EPREX (époétine alfa) par voie SC sur les taux d'hémoglobine moyens des 4 dernières semaines de traitement et sur la dose hebdomadaire moyenne d'érythropoïétine par kilogramme de poids corporel administrée.
  Les données de tolérance issues de ces trois études (voie IV et SC) ainsi que celles provenant d'un essai de phase III, de tolérance, chez des patients cancéreux anémiés (voie SC) ont montré que les profils de tolérance de RETACRIT et d'EPREX ont été globalement comparables et conformes à ce qui était attendu dans les populations traitées.

  (3) Nom commercial d'EPREX en Allemagne.
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  V. - Place dans la stratégie thérapeutique
  1. Stratégie thérapeutique de référence
  Traitement de l'anémie secondaire
  à l'insuffisance rénale chronique

  
  Le but du traitement est d'améliorer la survie, la qualité de vie des patients et de ralentir les complications, notamment cardiaques.
  Chez tout patient ayant une maladie rénale chronique et une hémoglobinémie inférieure à 11 g/dl, il est recommandé de :
  ― rechercher une cause extra-rénale de l'anémie, la première des causes étant la carence en fer ;
  ― traiter la carence en fer, si elle existe ;
  ― proposer un traitement par un agent stimulant l'érythropoïèse (époétine alfa, bêta, delta ou zêta, ou darbépoétine alfa), après s'être assuré de l'absence d'une cause curable de l'anémie autre que l'insuffisance rénale.
  Les bénéfices cliniques des agents stimulant l'érythropoïèse ne sont démontrés que chez les patients atteignant une cible d'hémoglobinémie supérieure à 11 g/dl.
  Les bénéfices attendus de la prescription d'un agent stimulant l'érythropoïèse sont :
  ― une amélioration de la prévalence de l'hypertrophie ventriculaire gauche obtenue dès qu'une cible supérieure à 10 g/dl est atteinte ;
  ― une amélioration de la qualité de vie ;
  ― une diminution des transfusions et de l'hyper-immunisation HLA, sans bénéfice net en termes de transplantation rénale.
  Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, RETACRIT peut être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse.
  La dose administrée doit être adaptée individuellement de manière à maintenir le taux d'hémoglobine dans les limites visées de 10 à 12 g/dl.
  Les traitements complémentaires sont : la supplémentation en fer, en vitamines (C, B12, acide folique) et L-carnitine.
  Les transfusions doivent être évitées autant que possible chez les malades rénaux chroniques et chez les patients en attente de transplantation (risque d'allo-immunisation).

  
  Traitement de l'anémie et réduction
  des besoins transfusionnels lors d'une chimiothérapie

  
  Suite aux recommandations de l'EMA (4), l'utilisation des érythropoïétines chez certains patients cancéreux présentant une anémie induite par leur chimiothérapie et ayant « une espérance de vie raisonnablement longue » n'est plus indiquée. L'anémie de ces patients devrait donc être corrigée grâce à des transfusions sanguines. Pour les autres patients, l'administration d'érythropoïétine s'adresse à ceux ayant une anémie modérée (Hb < 11 g/dl). Il faut prendre en compte une anémie préexistante à la chimiothérapie, une chute marquée (> 1,5 g/dl) de l'hémoglobine durant la cure, l'état général et cardio-vasculaire du patient.
  Le taux d'hémoglobine cible chez ces patients est de 12 g/dl.
  Un taux d'hémoglobine > 13 g/dl doit faire interrompre le traitement jusqu'à ce qu'une valeur ≤ 12 g/dl soit atteinte.
  L'intérêt de la prescription doit être réévalué à chaque nouvelle cure.

  
  Patients adultes chirurgicaux
  inclus dans des programmes de transfusion autologue

  
  L'administration d'érythropoïétine s'adresse à des patients présentant une anémie modérée (taux Hb : 10 à 13 g/dl), s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang, lorsqu'une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang.
  Le risque d'accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement.
  Si le taux d'Hb atteint 14 g/dl ou plus, l'administration de RETACRIT doit être impérativement arrêtée.
  Indépendamment du traitement par érythropoïétine, des accidents vasculaires peuvent survenir du fait des prélèvements sanguins itératifs chez des patients ayant une maladie cardiovasculaire sous-jacente et subissant une intervention chirurgicale. Pour cette raison, il est conseillé chez ces patients de compenser systématiquement le volume prélevé.
  Réduction de l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée
  L'administration d'érythropoïétine s'adresse à des patients ayant une anémie modérée (Hb : 10 à 13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s'attend à un risque présumé important de complications transfusionnelles et à des pertes de sang modérées (900 à 1 800 ml) lors de la chirurgie orthopédique majeure programmée.

  
  2. Place des spécialités dans la stratégie thérapeutique

  
  RETACRIT est un agent stimulant l'érythropoïèse supplémentaire. Cette spécialité est « biosimilaire » à EPREX.
  Dans cette indication, RETACRIT est un traitement de première intention.

  (4) European Medicines Agency. Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP). Press release : EMEA recommends a new warning for epoetins for their use in cancer patients ; 26 juin 2008.
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  VI. - Utilisation pratique
  1. Conditions de prescription et de mise sous traitement
  Conditions de prescription

  
  Le traitement par RETACRIT doit être commencé sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de la prise en charge des patients dans les indications de l'AMM.

  
  Critères de mise sous traitement

  
  Traitement de l'anémie secondaire à l'insuffisance rénale chronique :
  Il s'agit des patients ayant une anémie consécutive à une insuffisance rénale chronique.
  Les patients sont :
  ― soit des enfants et des adultes déjà dialysés (hémodialyse ou dialyse péritonéale) ;
  ― soit des adultes non encore dialysés ayant une anémie sévère accompagnée de symptômes cliniques.
  Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels lors d'une chimiothérapie :
  Il s'agit de patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardio-vasculaire, anémie préexistante au début de la chimiothérapie).
  Patients adultes chirurgicaux inclus dans des programmes de transfusion autologue :
  Il s'agit des patients présentant une anémie modérée (taux Hb : 10 à 13 g/dl) devant bénéficier d'une intervention chirurgicale majeure programmée, nécessitant de grandes quantités de sang (4 unités ou plus de sang pour les femmes et 5 unités ou plus pour les hommes), s'il n'existe pas ou peu de méthodes d'épargne du sang.
  Le risque d'accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement.
  Réduction de l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée :
  Il s'agit de patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et présentant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple Hb de 10-13 g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s'attend à des pertes de sang de 900 à 1 800 ml.

  
  Contre-indications

  
  Hypersensibilité à l'érythropoïétine ou à l'un des excipients.
  Les patients développant une érythroblastopénie ou aplasie érythrocytaire pure acquise et sous traitement par une érythropoïétine ne doivent pas être traités par RETACRIT ou par toute autre érythropoïétine.
  Hypertension artérielle non contrôlée.
  Dans l'indication « augmentation de la production de sang autologue » : infarctus du myocarde ou attaque dans le mois précédant le traitement, angine de poitrine instable, risque accru de développer une thrombose veineuse profonde tel qu'antécédent de maladie thromboembolique veineuse.
  Patients ne pouvant pas recevoir de prophylaxie adéquate par antithrombotiques.

  
  Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

  
  Hypertension artérielle :
  Comme pour tous les patients recevant de l'érythropoïétine, la pression artérielle est susceptible d'augmenter pendant la durée du traitement par RETACRIT. La tension artérielle doit être étroitement surveillée et contrôlée adéquatement chez tous les patients « naïfs » de traitement recevant de l'époétine ainsi que chez les patients déjà traités avant, à l'initiation et tout au long du traitement par RETACRIT. Il peut être nécessaire d'ajouter ou d'augmenter le traitement antihypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être bien contrôlée, le traitement par RETACRIT doit être arrêté.
  RETACRIT doit également être utilisé avec prudence en présence d'épilepsie et d'insuffisance hépatique chronique.
  Une hausse modérée du taux de plaquettes, dépendante de la dose, au-delà des limites normales peut être observée pendant le traitement par érythropoïétine. Celle-ci régresse pendant le cours du traitement. Il est conseillé de surveiller régulièrement le taux de plaquettes pendant les 8 premières semaines de traitement.
  Erythroblastopénie :
  Des cas d'érythroblastopénie (AEPA) véhiculée par les anticorps ont très rarement été signalés chez les patients insuffisants rénaux chroniques recevant de l'érythropoïétine par voie SC. Chez les patients développant une perte soudaine d'efficacité se traduisant par une baisse de l'hémoglobine (1-2 g/dl par mois) avec un fort besoin transfusionnel, le taux de réticulocytes doit être déterminé et les causes typiques de non-réponse (par exemple, carence en fer, acide folique ou vitamine B12, intoxication à l'aluminium, infection ou inflammation, hémorragie et hémolyse) doivent être recherchées. Si aucune cause n'est identifiée, un examen de la moelle osseuse doit être envisagé pour diagnostiquer l'AEPA.
  Si une AEPA est diagnostiquée, le traitement par RETACRIT doit être immédiatement arrêté et une analyse des anticorps antiérythropoïétine doit être envisagée. Le traitement ne doit pas être substitué par un autre produit médical, les anticorps antiérythropoïétine interagissant avec les autres érythropoïétines. Les autres causes d'érythroblastopénie doivent être exclues, et un traitement approprié doit être institué.
  Risque de formation d'anticorps, hépatite C :
  Une diminution paradoxale de l'hémoglobine et le développement d'une anémie sévère associée à un faible nombre de réticulocytes doit conduire à l'arrêt du traitement par une époétine et à un contrôle des anticorps anti-érythropoïétine. Des cas ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C traités par l'interféron et la ribavirine, avec utilisation concomitante d'une époétine. Les époétines ne sont pas indiquées dans le traitement de l'anémie associée à l'hépatite C.
  Risque de prolifération tumorale :
  Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent principalement la production de globules rouges. Des récepteurs de l'érythropoïétine peuvent également être présents à la surface de certaines cellules tumorales. A l'instar de tous les facteurs de croissance, le risque que les époétines puissent agir comme facteur de croissance sur tout type de tumeur n'est pas à exclure. Dans plusieurs études contrôlées, les époétines n'ont pas montré d'amélioration de la survie globale ou de diminution du risque de progression tumorale chez les patients souffrant d'anémie associée au cancer.
  Plusieurs études cliniques contrôlées dans lesquelles les époétines ont été administrées à des patients atteints de différents types de cancers, y compris de la tête et du cou, des poumons et du sein, ont montré une surmortalité inexpliquée.
  Lors des essais cliniques contrôlés de l'époétine alfa et d'autres agents stimulant l'érythropoïèse (ESA), les résultats suivants ont été mis en évidence :
  ― réduction du délai jusqu'à la progression tumorale chez des patients atteints de cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l) ;
  ― raccourcissement de la durée de survie globale et augmentation des décès imputables à la progression de la maladie à 4 mois chez des patients atteints de cancers du sein métastatiques traités par chimiothérapie lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine de 12 à 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) ;
  ― augmentation du risque de décès lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients atteints de tumeurs actives et ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. L'utilisation des ESA n'est pas indiquée chez cette population de patients.
  Compte tenu des résultats cités ci-dessus, la transfusion sanguine devrait être le traitement de choix dans la gestion de l'anémie des patients cancéreux lors de certaines situations cliniques. La décision d'administrer des érythropoïétines recombinantes devra se baser sur une évaluation bénéfice-risque avec la participation du patient qui devra tenir compte des spécificités du contexte clinique. Les facteurs à prendre en considération lors de cette évaluation devront inclure le type de la tumeur et son stade ; le degré d'anémie ; l'espérance de vie ; l'environnement dans lequel le patient est traité ; et les préférences du patient.
  Traçabilité recommandée :
  Dans le but de renforcer la traçabilité des agents stimulant l'érythropoïèse (ESA), le nom de l'agent stimulant l'érythropoïèse prescrit doit être clairement documenté (ou indiqué) dans le dossier patient.
  Les bonnes pratiques de gestion du sang doivent toujours être observées dans le cadre périchirurgical.

  
  Grossesse et allaitement

  
  Aucune étude adéquate n'a été menée chez la femme enceinte. Des études chez l'animal ont indiqué une toxicité reproductive. Par conséquent, l'érythropoïétine doit être généralement utilisée pendant la grossesse et l'allaitement uniquement si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

  
  2. Posologie et mode d'administration

  
  Le traitement par RETACRIT doit être initié sous le contrôle de médecins expérimentés dans le traitement de malades avec les indications ci-dessous.

  
  Traitement de l'anémie symptomatique
  chez l'adulte et l'enfant en insuffisance rénale chronique
  (par voie sous-cutanée ou intraveineuse)

  
  Le taux d'hémoglobine cible est de 10 à 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) sauf pour les enfants, pour lesquels le taux d'hémoglobine doit être compris entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l). La limite supérieure de la concentration en hémoglobine ne doit pas être dépassée.
  Les symptômes et séquelles de l'anémie peuvent varier selon l'âge, le sexe et l'impact global de la maladie ; une évaluation par le médecin de l'état de santé et de l'évolution clinique de chaque patient est nécessaire. RETACRIT doit être administré soit par voie sous-cutanée, soit par voie intraveineuse afin que le taux d'hémoglobine n'augmente pas au-delà de 12 g/dl (7,5 mmol/l). En raison de la variabilité intra-patient, il peut arriver occasionnellement que des taux d'hémoglobine supérieurs ou inférieurs au taux souhaité soient observés. Cette variabilité du taux d'hémoglobine doit être gérée en ajustant la dose de façon à le maintenir dans une marge cible de 10 g/dl (6,2 mmol/l) à 12 g/dl (7,5 mmol/l).
  Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité sur une période prolongée ; les recommandations relatives à l'adaptation posologique appropriée lorsque le taux d'hémoglobine observé est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont décrites ci-dessous. Toute augmentation du taux d'hémoglobine de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si elle se produit, une adaptation posologique appropriée doit être instaurée.
  Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer que la dose la plus faible approuvée de RETACRIT est utilisée pour permettre un contrôle satisfaisant des symptômes de l'anémie.
  Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique et présentant des signes cliniques d'ischémie myocardique ou d'insuffisance cardiaque congestive, la concentration en hémoglobine pendant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure de la concentration d'hémoglobine cible.
  Patients adultes sous hémodialyse (par voie sous-cutanée ou intraveineuse) :
  Le traitement se divise en deux phases :
  1. Phase de correction.
  50 UI/kg 3 fois par semaine. Lorsqu'un ajustement de dose est nécessaire, il doit être effectué par étapes d'au moins quatre semaines. A chaque étape, l'augmentation ou la réduction de dose doit être de 25 UI/kg 3 fois par semaine.
  2. Phase d'entretien.
  Un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). La dose hebdomadaire totale recommandée est comprise entre 75 et 300 UI/kg.
  Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont le taux d'hémoglobine est très faible (< 6 g/dl ou < 3,75 mmol/l) peuvent nécessiter des doses d'entretien plus élevées que ceux dont l'anémie initiale est moins sévère (Hb > 8 g/dl ou > 5 mmol/l).
  Patients pédiatriques sous hémodialyse :
  Le traitement se divise en deux phases :
  1. Phase de correction.
  50 UI/kg, 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Lorsqu'un ajustement de dose est nécessaire, il doit s'effectuer par paliers de 25 UI/kg, 3 fois par semaine, à intervalles d'au moins 4 semaines jusqu'à obtention du taux souhaité.
  2. Phase d'entretien.
  Un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : Hb comprise entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
  En règle générale, les enfants et les adolescents de moins de 30 kg requièrent des doses d'entretien plus élevées que les enfants et les adolescents de plus de 30 kg et les adultes. Les doses d'entretien suivantes ont été observées dans des essais cliniques après 6 mois de traitement.
  

  	DOSE (UI/kg administrées 3 fois par semaine)
  Poids (kg)	Moyenne	Dose d'entretien habituelle
  < 10	100	75-150
  10-30	75	60-150
  > 30	33	30-100

  
  

  
  Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont le taux d'hémoglobine est très faible (< 6,8 g/dl ou < 4,25 mmol/l) peuvent nécessiter des doses d'entretien plus élevées que ceux dont le taux d'hémoglobine initial est plus élevé (Hb > 6,8 g/dl ou > 4,25 mmol/l).
  Patients adultes sous dialyse péritonéale (par voie sous-cutanée ou intraveineuse) :
  Le traitement se divise en deux phases :
  1. Phase de correction.
  Dose d'attaque de 50 UI/kg 2 fois par semaine.
  2. Phase d'entretien.
  Un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose d'entretien comprise entre 25 et 50 UI/kg, 2 fois par semaine à raison de 2 injections égales.
  Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés (voie sous-cutanée ou intraveineuse) :
  Le traitement se divise en deux phases :
  1. Phase de correction.
  Dose d'attaque de 50 UI/kg 3 fois par semaine, suivie si nécessaire d'une augmentation de dose par tranches de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à obtention du taux souhaité (ceci doit être effectué par étapes d'au moins quatre semaines).
  2. Phase d'entretien.
  Un ajustement de dose est nécessaire pour maintenir les valeurs d'hémoglobine (Hb) au niveau souhaité : Hb comprise entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Dose d'entretien comprise entre 17 et 33 UI/kg, 3 fois par semaine.
  La dose maximale ne doit pas excéder 200 UI/kg 3 fois par semaine.

  
  Traitement de l'anémie induite par chimiothérapie

  
  RETACRIT doit être administré par voie sous-cutanée aux patients atteints d'anémie (taux d'hémoglobine ≤ 10 g/dl [6,2 mmol/l], par exemple). Les symptômes et séquelles de l'anémie peuvent varier selon l'âge, le sexe et l'impact global de la maladie ; une évaluation par le médecin de l'état de santé et de l'évolution clinique de chaque patient est nécessaire.
  En raison de la variabilité intra-patient, il peut arriver occasionnellement que des taux d'hémoglobine supérieurs ou inférieurs au taux souhaité soient observés. Cette variabilité du taux d'hémoglobine doit être gérée en ajustant la dose de façon à le maintenir dans une marge cible de 10 g/dl (6,2 mmol/l) à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité sur une période prolongée ; les recommandations relatives à l'adaptation posologique appropriée lorsque le taux d'hémoglobine observé est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont décrites ci-dessous.
  Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de s'assurer que la dose la plus faible approuvée de RETACRIT est utilisée pour permettre un contrôle satisfaisant des symptômes de l'anémie.
  Le traitement par RETACRIT doit se poursuivre jusqu'à un mois après la chimiothérapie.
  La dose initiale est de 150 UI/kg, administrée par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine. Sinon, RETACRIT peut être administré à raison d'une dose initiale de 450 UI/kg par voie sous-cutanée, une fois par semaine.
  Si le taux d'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou que le taux de réticulocytes a augmenté à ≥ 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales au bout de 4 semaines de traitement, la dose doit rester de 150 UI/kg 3 fois par semaine ou de 450 UI/kg une fois par semaine. Si la hausse du taux d'hémoglobine est < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et que le taux de réticulocytes a augmenté < 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales, il convient d'augmenter la dose à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si, après 4 semaines de traitement supplémentaires à raison de 300 UI/kg 3 fois par semaine, le taux d'hémoglobine a augmenté ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ou que le taux de réticulocytes a augmenté à ≥ 40 000 cellules/µl, la dose doit rester de 300 UI/kg 3 fois par semaine. Cependant, si le taux d'hémoglobine a augmenté de < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) et que le taux de réticulocytes a augmenté < 40 000 cellules/µl au-dessus des valeurs initiales, la réponse est peu probable et le traitement doit être arrêté.
  Le schéma posologique recommandé est décrit ci-après.

  
  

  
  Vous pouvez consulter le tableau dans le
  

  JOn° 103 du 02/05/2012 texte numéro 16

  
  

  
  Lorsque l'objectif thérapeutique pour un patient donné est atteint, la dose devra être réduite de 25 à 50 % afin de maintenir le taux d'hémoglobine à ce niveau. Une titration appropriée de la dose devra être envisagée.
  Ajustement de dose :
  Si le taux d'hémoglobine augmente de > 2 g/dl (> 1,25 mmol/l) par mois, la dose de RETACRIT doit être réduite d'environ 25-50 %. Si le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l), interrompre le traitement jusqu'à ce que le taux s'abaisse à 12 g/dl (7,5 mmol/l) ou moins puis réinitier le traitement par RETACRIT par une dose de 25 % inférieure à la dose précédente.

  
  Patients adultes chirurgicaux
  inclus dans des programmes de transfusion autologue

  
  RETACRIT doit être administré par voie intraveineuse.
  Dans le cas d'une transfusion sanguine, RETACRIT doit être administré après la fin du prélèvement de sang.
  Les patients légèrement anémiques (hématocrites de 33-39 %) nécessitant un pré-dépôt de ≥ 4 unités de sang doivent être traités par une dose de RETACRIT de 600 UI/kg de poids 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant l'intervention.
  Tous les patients traités par RETACRIT doivent recevoir un apport adéquat en fer (par exemple 200 mg de fer élémentaire par voie orale chaque jour) pendant toute la durée du traitement. L'apport en fer doit être initié dès que possible, y compris quelques semaines avant l'initiation de la transfusion autologue programmée, afin d'obtenir des réserves en fer élevées avant d'initier le traitement par RETACRIT.

  
  Patients adultes devant bénéficier
  d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

  
  La voie sous-cutanée doit être utilisée.
  La dose recommandée est de 600 UI/kg d'époétine alpha, une fois par semaine pendant les 3 semaines précédant l'intervention chirurgicale (jours J ― 21, J ― 14 et J ― 7), ainsi que le jour de l'intervention (jour J). Dans le cas où le délai avant l'intervention doit être réduit pour des raisons médicales à moins de 3 semaines, l'époétine alpha doit être administrée quotidiennement à la dose de 300 UI/kg pendant 10 jours consécutifs avant l'intervention, ainsi que le jour de l'intervention et pendant les 4 jours suivant l'intervention. Lors du bilan hématologique préopératoire, si le taux d'hémoglobine atteint 15 g/dl ou plus, l'administration d'époétine alpha doit être interrompue et les doses ultérieures initialement prévues ne doivent pas être administrées. Il convient de s'assurer que les patients n'aient pas de carence en fer à l'instauration du traitement. Tous les patients traités par l'époétine alpha doivent recevoir un complément de fer adapté (par exemple, 200 mg/jour de Fe²+ per os) pendant toute la durée du traitement par l'époétine alpha. Si possible, la prise du complément de fer sera commencée avant le traitement par l'époétine alpha, de façon à constituer des réserves en fer suffisantes.

  
  Modalité d'administration

  
  a) Par injection intraveineuse.
  La dose doit être administrée pendant au moins 1 à 5 minutes, selon la dose totale. Chez les patients sous hémodialyse, l'injection d'un bolus peut être pratiquée pendant la séance de dialyse via un port veineux adapté sur la ligne de dialyse. Sinon, l'injection peut être pratiquée à l'issue de la séance de dialyse via la tubulure d'une aiguille à fistule, suivie de 10 ml de solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9 %) pour rincer la tubulure et garantir l'injection satisfaisante du produit dans le flux sanguin.
  Une injection plus lente est préférable chez les patients qui réagissent au traitement en souffrant de symptômes grippaux.
  RETACRIT ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse.
  RETACRIT ne doit jamais être mélangé avec d'autres médicaments/produits médicaux.
  b) Par voie sous-cutanée.
  Un volume maximum de 1 ml ne doit généralement pas être dépassé à un site d'injection. En cas de volumes plus importants, il convient de choisir plus d'un site pour l'injection.
  Les injections sont administrées dans les membres inférieurs ou la paroi abdominale antérieure.

  
  3. Suivi et durée du traitement

  
  Le traitement par RETACRIT est habituellement au long cours, mais peut être interrompu à tout moment, si nécessaire.
  Toutes les autres causes d'anémie (carence en fer, hémolyse, hémorragie, carences en vitamine B12 ou en acide folique) doivent être considérées et traitées avant l'initiation et pendant le traitement par RETACRIT. Dans la plupart des cas, les concentrations sériques en ferritine chutent simultanément à la hausse de la valeur d'hématocrite. Pour garantir une réponse optimale à l'érythropoïétine, des réserves en fer adéquates doivent être assurées :
  ― une supplémentation en fer, par exemple 200-300 mg/jour par voie orale (100-200 mg/jour chez les patients pédiatriques) est recommandée chez les patients insuffisants rénaux chroniques dont les valeurs de ferritine sont inférieures à 100 ng/ml ;
  ― une substitution en fer de 200-300 mg/jour par voie orale est recommandée chez tous les patients cancéreux dont la saturation en transferrine est inférieure à 20 % ;
  ― tous ces facteurs supplémentaires d'anémie doivent également être considérés lors de la décision d'augmenter la dose d'érythropoïétine chez les patients cancéreux.

  
  Patients en insuffisance rénale chronique

  
  Le taux d'hémoglobine à la dose d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure du taux d'hémoglobine cible recommandée. Lors des essais cliniques, un risque accru de décès et d'événements cardio-vasculaires graves a été observé lorsque des agents stimulant l'érythropoïèse (ESA) ont été administrés avec pour cible un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l).
  Les essais cliniques contrôlés n'ont pas montré d'effets bénéfiques significatifs attribuables à l'administration des époétines lorsque le taux d'hémoglobine dépassait le niveau nécessaire au contrôle des symptômes de l'anémie et pour éviter une transfusion sanguine.
  Le contrôle régulier du taux de réticulocytes est recommandé pour détecter l'occurrence possible de manque d'efficacité chez les patients insuffisants rénaux chroniques. De même, le taux d'hémoglobine doit être régulièrement mesuré jusqu'à ce qu'un taux d'Hb stable soit atteint, puis périodiquement par la suite. La vitesse d'augmentation de l'hémoglobine doit être d'environ 1 g/dl (0,62 mmol/l) par mois et ne pas doit excéder 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois pour minimiser le risque de développer ou d'empirer l'hypertension artérielle.
  Les patients traités par voie sous-cutanée doivent être surveillés régulièrement pour détecter une perte d'efficacité définie par une absence ou une diminution de la réponse ou une réponse réduite au traitement chez des patients ayant préalablement répondu à un tel traitement. Cela se traduit par une diminution prolongée du taux d'hémoglobine malgré une augmentation de la dose de RETACRIT.

  
  Hyperkaliémie

  
  Des cas isolés d'hyperkaliémie ont été observés. La correction de l'anémie peut augmenter l'appétit et l'apport en potassium et en protéines. Les prescriptions de dialyse doivent être ajustées régulièrement pour maintenir les taux d'urée, de créatinine et de potassium dans les limites souhaitées. La mesure des électrolytes sériques doit être réalisée chez ces patients. Si un taux sérique élevé (ou en hausse) de potassium est détecté, il convient de cesser l'administration d'érythropoïétine jusqu'à ce que l'hyperkaliémie soit corrigée. Lors d'un traitement par époétine, l'augmentation de l'hématocrite rend souvent nécessaire d'augmenter les doses d'héparine pendant l'hémodialyse. Une obstruction du système de dialyse peut survenir si l'héparinisation n'est pas optimale.

  
  Hémodialyse

  
  Une augmentation de la dose d'héparine est fréquemment nécessaire pendant le traitement par érythropoïétine. L'occlusion du système de dialyse est possible si l'héparinisation n'est pas optimale.
  Au vu des informations disponibles à ce jour, la correction de l'anémie avec l'érythropoïétine chez les patients adultes souffrant d'insuffisance rénale et ne recevant pas de dialyse n'accélère pas la vitesse de progression de l'insuffisance rénale.

  
  Patients cancéreux adultes ayant une anémie symptomatique
  et recevant une chimiothérapie

  
  Chez les patients recevant une chimiothérapie, le délai de 2-3 semaines entre l'administration d'érythropoïétine et l'apparition de globules rouges induits par l'érythropoïétine doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'adéquation du traitement par RETACRIT (patient à risque d'être transfusé).
  Si la vitesse d'augmentation du taux d'hémoglobine dépasse 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois, ou si le taux d'hémoglobine excède 12 g/dl (7,5 mmol/l), l'ajustement de dose détaillé dans la partie « Posologie et mode d'administration » doit être scrupuleusement suivi pour minimiser les facteurs de risque potentiels d'événements thrombotiques.
  Une incidence accrue d'événements vasculaires thrombotiques (EVT) a été observée chez les patients cancéreux recevant des agents erythropoïétiques. Ce risque doit être soigneusement évalué par rapport au bénéfice potentiel attendu d'un traitement par RETACRIT, en particulier chez les patients ayant un risque accru d'événements vasculaires thrombotiques, tels que les patients obèses et ayant des antécédents d'EVT (par exemple thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).
  L'EMA a d'ailleurs récemment recommandé de restreindre l'utilisation des érythropoïétines chez certains patients cancéreux ayant une anémie induite par leur chimiothérapie. En effet, chez les patients cancéreux présentant « une espérance de vie raisonnablement longue », le rapport bénéfice-risque des érythropoïétines est désormais considéré comme négatif. L'anémie de ces patients devrait donc être corrigée par des transfusions sanguines.

  
  Patients chirurgicaux adultes
  inclus dans un programme de prétransfusion autologue

  
  Toutes les mises en garde et précautions spéciales associées aux programmes de prétransfusion autologue, en particulier le remplacement volumique routinier, doivent être respectées.

  
  Patients adultes devant bénéficier d'une intervention
  chirurgicale orthopédique majeure programmée

  
  Chez les patients devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, la cause de l'anémie doit être établie et traitée, si possible avant l'instauration du traitement par époétine alpha. Les événements thromboemboliques peuvent constituer un risque dans cette population, risque qui doit être soigneusement évalué au regard du bénéfice potentiel du traitement chez ces patients.
  Les patients devant bénéficier d'une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée doivent recevoir une prophylaxie antithrombotique appropriée, dans la mesure où des événements thromboemboliques peuvent survenir chez ces patients, particulièrement en présence d'une pathologie cardio-vasculaire sous-jacente. En outre, des précautions particulières doivent être prises chez les patients à risque de développer des thromboses veineuses profondes. De plus, chez les patients dont le taux d'hémoglobine initial est supérieur à 13 g/dl, la possibilité que le traitement par époétine alpha soit associé à un risque accru d'événements thromboemboliques postopératoires ne peut être exclue. En conséquence, l'époétine alpha ne doit pas être utilisée chez les patients dont le taux d'hémoglobine initial est supérieur à 13 g/dl.

  
  VII. ― Spécifications économiques et médico-sociales
  Coût du traitement

  
  

  
  

  CODE CIP	PRÉSENTATION	PPTTC (en euros)
  34009 386 281 9 7	RETACRIT 1 000 UI/0,3 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)	45,19
  34009 386 296 6 8	RETACRIT 10 000 UI/1 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)	72,45
  34009 386 297 2 9	RETACRIT 10 000 UI/1 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)	405,27
  34009 386 283 1 9	RETACRIT 2 000 UI/0,6 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)	86,08
  34009 386 298 9 7	RETACRIT 20 000 UI/0,5 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)	140,59
  34009 386 285 4 8	RETACRIT 3 000 UI/0,9 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)	126,96
  34009 386 299 5 8	RETACRIT 30 000 UI/0,75 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)	207,84
  34009 386 287 7 7	RETACRIT 4 000 UI/0,4 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)	167,85
  34009 386 300 3 9	RETACRIT 40 000 UI/1 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/1) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)	273,65
  34009 386 290 8 8	RETACRIT 5 000 UI/0,5 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)	207,85
  34009 386 292 0 0	RETACRIT 6 000 UI/0,6 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)	247,33
  34009 386 294 3 9	RETACRIT 8 000 UI/0,8 ml (époétine zêta), solution injectable en seringue préremplie (B/6) (laboratoires HOSPIRA FRANCE)	326,30

  
  

  
  

  
  Conditions de prise en charge

  
  Liste I.
  Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée.
  Taux de remboursement : 65 %.
  Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.
  Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à la Haute Autorité de santé, DEMESP/SEM, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis-La Plaine Cedex.

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