Annexe

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  A N N E X E S
  A N N E X E I
  (1 inscription)

  
  Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante.
  Les indications thérapeutiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont, pour la spécialité visée ci-dessous :
  Polyarthrite rhumatoïde :
  En association au méthotrexate, traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication). ENBREL peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
  Traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
  Il a été montré qu'ENBREL, seul ou en association au méthotrexate, ralentit la progression des dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
  Rhumatisme psoriasique :
  Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur. Il a été montré qu'ENBREL améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique, et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.
  Spondylarthrite ankylosante :
  Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.
  Sporiasis en plaques :
  Traitement du psoriasis en plaques grave chronique de l'adulte en cas d'échec ou de contre-indication ou d'intolérance à au moins 2 traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la puvathérapie ;
  Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 8 ans et de l'adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
  

  CODE CIP	PRÉSENTATION
  34009 396 052 2 7	ENBREL 50 mg (étanercept), solution injectable en stylo prérempli (B/4) avec 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)

  
  

  
  Cette spécialité est prescrite conformément à la fiche d'information thérapeutique figurant à l'annexe II.

  
  A N N E X E I I
  FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE
  ENBREL
  (Laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)
  I. ― Caractéristiques principales

  
  Présentations :
  ENBREL 25 mg, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 4 seringues préremplies et 8 tampons alcoolisés). ― CIP : 377 191-0.
  ENBREL 50 mg, solution injectable en seringue préremplie (boîte de 4 seringues préremplies et 8 tampons alcoolisés). ― CIP : 377 195-6.
  ENBREL 25 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique (boîte de 4 flacons en verre de 4 ml avec 24 tampons alcoolisés et 4 seringues préremplies de solvant). ― CIP : 376 841-1.
  ENBREL 25 mg, poudre et solvant pour solution injectable (boîte de 4 flacons et 4 seringues préremplies de 1 ml avec 4 aiguilles, 4 adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés). ― CIP : 360 649-9.
  ENBREL 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable (boîte de 4 flacons et 4 seringues préremplies de 1 ml avec 4 aiguilles, 4 adaptateurs pour flacon et 8 tampons alcoolisés). ― CIP : 365 862-2.
  ENBREL 50 mg, solution injectable en stylo prérempli (boîte de 4 stylos préremplis de 1 ml et 8 tampons alcoolisés). ― CIP : 396 052-2.
  Date de l'AMM :
  ENBREL 25 mg et 50 mg, solutions injectables en seringue préremplie : 26 septembre 2006.
  ENBREL 25 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique : 4 août 2006.
  ENBREL 25 mg, poudre et solvant pour solution injectable : 16 septembre 2002.
  ENBREL 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable : 28 avril 2005.
  ENBREL 50 mg, solution injectable en stylo prérempli : 16 juillet 2009.
  Principe actif et mode d'action :
  L'étanercept appartient à la classe des immunomodulateurs (anti-TNF ). L'étanercept est une protéine de fusion du récepteur p75 du facteur nécrosant des tumeurs.
  Conditions de prescription :
  Liste I.
  Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne, en pédiatrie ou en dermatologie.

  
  II. ― Conditions de prise en charge

  
  Indications prises en charge :
  ENBREL 25 mg, solution injectable en seringue préremplie.
  ENBREL 25 mg, poudre et solvant pour solution injectable.
  ENBREL 50 mg solution injectable en seringue préremplie.
  ENBREL 50 mg, poudre et solvant pour solution injectable.
  ENBREL 50 mg solution injectable en stylo prérempli :
  Polyarthrite rhumatoïde :
  En association au méthotrexate, traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte en cas de réponse inadéquate aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication). ENBREL peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée.
  Traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive de l'adulte non précédemment traité par le méthotrexate.
  Il a été montré qu'ENBREL, seul ou en association au méthotrexate, ralentit la progression des dommages structuraux articulaires tels que mesurés par la radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.
  Rhumatisme psoriasique :
  Traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement de fond antérieur. Il a été montré qu'ENBREL améliore les capacités fonctionnelles chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique et ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par la radiographie chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie.
  Spondylarthrite ankylosante :
  Traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active de l'adulte en cas de réponse inadéquate au traitement conventionnel.
  Psoriasis en plaques :
  Traitement du psoriasis en plaques grave chronique de l'adulte en cas d'échec ou de contre-indication ou d'intolérance à au moins 2 traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la puvathérapie.
  Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 8 ans et de l'adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
  ENBREL 25 mg, solution injectable en seringue préremplie.
  ENBREL 25 mg, poudre et solvant pour solution injectable.
  Arthrite juvénile idiopathique :
  Traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active de l'enfant à partir de 4 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate. ENBREL n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 4 ans.
  ENBREL 25 mg/ml, poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique :
  Arthrite juvénile idiopathique :
  Traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active de l'enfant à partir de 4 ans et de l'adolescent en cas de réponse inadéquate ou d'intolérance avérée au méthotrexate.
  ENBREL n'a pas été étudié chez l'enfant de moins de 4 ans.
  Psoriasis en plaques :
  Traitement du psoriasis en plaques sévère chronique de l'enfant à partir de 8 ans et de l'adolescent en cas de contrôle inadéquat, ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
  Médicament d'exception.
  Taux de remboursement : 65 %.

  
  III. ― Evaluation de l'intérêt thérapeutique
  1. Efficacité
  Traitement de la polyarthrite rhumatoïde

  
  Chez les malades ayant déjà reçu un traitement de fond :
  L'étanercept (2 injections SC de 25 mg/semaine) a été comparé au placebo dans une étude randomisée, en double aveugle, chez 158 patients, âgés de plus de 18 ans, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, n'ayant pas répondu à au moins un et au plus quatre traitements de fond. Les patients ont reçu 25 mg d'étanercept par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois.
  Le taux de réponse ACR 20 (1) (critère principal) a été plus important :
  ― à 3 mois dans le groupe étanercept (48/78, soit 62 %) que dans le groupe placebo (18/80, soit 23 %) ;
  ― à 6 mois dans le groupe étanercept (46/78, soit 59 %) que dans le groupe placebo (9/80, soit 11 %).
  Tous les domaines de l'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire, incluant l'état des fonctions articulaires, le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général) ont été améliorés à 3 et 6 mois chez les patients traités par étanercept comparativement aux patients sous placebo.
  Un ralentissement des érosions articulaires a été constaté sous étanercept par rapport au placebo.
  L'étanercept (2 injections SC de 25 mg/semaine) en association au méthotrexate a été comparé à l'étanercept seul et au placebo dans une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 3 ans, chez 682 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde en échec à au moins un traitement de fond autre que le méthotrexate (étude TEMPO). Les critères principaux de jugement étaient l'aire sous la courbe de l'indice ACR numérique (ACR-N) (2) à 24 semaines et le score total de Sharp (SST : score composite des érosions osseuses et du pincement de l'interligne articulaire) à 52 semaines.
  Les résultats ont montré, à 24 semaines, une efficacité supérieure de l'association étanercept + méthotrexate par rapport au méthotrexate seul et à l'étanercept seul, et de l'étanercept seul par rapport au méthotrexate seul sur le critère ACR-N.
  A 52 semaines, l'étanercept seul s'est montré supérieur au méthotrexate seul sur le score de Sharp total. L'association étanercept + méthotrexate s'est également montrée supérieure au méthotrexate seul ainsi qu'à l'étanercept seul sur le SST.

  (1) ACR (American College of Rheumatology) : ce score permet d'évaluer la réponse d'un patient au traitement. Il prend en compte le nombre d'articulations douloureuses, le nombre de synovites, la douleur évaluée par le patient, l'évaluation globale par le patient et par le médecin, le statut fonctionnel et l'inflammation biologique. (2) ACR-N : il est calculé sur la moindre amélioration des 3 paramètres suivants : nombre d'articulations sensibles, nombre d'articulations gonflées et la médiane des 5 autres paramètres de l'ACR (douleur évaluée par le patient sur EVA, appréciation globale du patient, appréciation globale du médecin, impotence fonctionnelle appréciée par le patient HAQ, inflammation biologique). L'ACR-N utilise les mêmes paramètres que l'ACR 20 et comme l'ACR 20, les valeurs des différents paramètres ont été calculées par rapport à la valeur de base. Pour la période d'observation, c'est l'aire sous la courbe qui est évaluée.
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  Chez les malades n'ayant jamais reçu de méthotrexate :
  L'étanercept a été comparé au méthotrexate dans une étude randomisée chez 424 malades, de plus de 18 ans ayant une polyarthrite rhumatoïde active, de durée 3 ans et n'ayant jamais reçu de méthotrexate.
  L'étanercept a été administré à la dose de 25 mg par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine au cours des 8 premières semaines pour atteindre la dose maximale de 20 mg/semaine.
  Un ralentissement de la progression des dommages structuraux articulaires (érosions/géodes) a été constaté sous étanercept par rapport au méthotrexate.
  Dans des études ouvertes, la reprise du traitement par étanercept, après des arrêts allant jusqu'à 24 mois, a entraîné des réponses comparables à celles observées chez les patients ayant reçu l'étanercept sans interruption. Après l'arrêt de l'étanercept, les symptômes d'arthrite sont réapparus dans les 30 jours.
  Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients ayant reçu l'étanercept sans interruption sur des durées supérieures à 24 mois.
  Etude complémentaire :
  L'étanercept 50 mg par semaine en une administration (2 injections simultanées de 25 mg) a été comparé à l'étanercept 50 mg par semaine en 2 injections espacées de 25 mg et au placebo dans une étude randomisée, en double aveugle, chez 420 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active, traités ou non par méthotrexate. Les patients sous étanercept ont été traités pendant 16 semaines. Dans le groupe témoin, les patients ont été mis sous placebo pendant les 8 premières semaines puis sous étanercept en 2 injections espacées de 25 mg par semaine pendant les 8 semaines suivantes.
  Le taux de répondeurs ACR 20 à 8 semaines (critère principal) a été supérieur dans le groupe étanercept 50 mg par semaine en une administration (107/214 soit 50 %) à celui du groupe placebo (10/53 soit 19 %).
  L'étanercept 50 mg par semaine en une administration a été non inférieur à l'étanercept 50 mg par semaines en 2 injections de 25 mg par semaine (75/153 soit 49 %) en analyse ITT (critère secondaire de jugement).

  
  Traitement de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

  
  L'étanercept a été comparé au placebo dans une étude en 2 phases, chez 69 enfants âgés de 4 à 17 ans ayant une arthrite chronique juvénile polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. L'administration d'un AINS et/ou de prednisolone a été maintenue chez les patients.
  Première phase (3 mois) : tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d'etanercept administré en sous-cutané deux fois par semaine.
  Seconde phase (4 mois) : les patients avec une réponse clinique à 3 mois ont été randomisés pour rester sous étanercept ou sous placebo pendant 4 mois avec évaluation de la rechute clinique.
  Après 3 mois (fin de la première phase), 51 des 69 malades (74 %) ont eu une réponse clinique.
  Quatre mois plus tard (fin de la deuxième phase) ayant inclus les malades de la première phase avec une réponse clinique à 3 mois, les patients ayant eu une rechute clinique ont été moins nombreux dans le groupe étanercept (6/25 soit 24 %) que dans le groupe placebo (20/26 soit 77 %).
  Chez les malades ayant une arthrite chronique juvénile polyarticulaire n'ayant pas répondu au traitement par etanercept après 3 mois de traitement, aucune donnée n'est disponible sur :
  ― les effets de la poursuite du traitement ;
  ― les effets de l'association étanercept-méthotrexate.

  
  Traitement de la spondylarthrite ankylosante

  
  L'efficacité de l'étanercept en 2 injections SC de 25 mg/semaine a été évaluée dans deux études randomisées, en double aveugle, versus placebo :
  Dans une première étude, l'étanercept a été comparé au placebo, pendant 24 semaines, chez 277 patients ayant une spondylarthrite ankylosante active définie selon le critère MNY (Modified New York Criteria).
  La randomisation a été stratifiée sur la prise concomitante de traitements de fond : hydroxychloroquine, sulfasalazine, méthotrexate.
  Le critère principal de jugement était le nombre de patients avec une réponse d'au moins 20 % sur le critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis [3]). Le critère ASAS 20 % a été mesuré à 12 semaines et, pour les patients dont le critère ASAS 20 % a été atteint à 12 semaines, à 24 semaines.
  L'étanercept a été plus efficace que le placebo sur le critère ASAS 20 %. Cette supériorité a également été observée sur les critères secondaires ASAS 50 %, 70 % et BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [4]) à 12 et 24 semaines.
  Dans une deuxième étude, l'étanercept a été comparé au placebo, pendant 12 semaines, chez 84 patients ayant une spondylarthrite ankylosante active définie par :
  ― un score sur l'EVA 30 mm pour l'intensité et la durée de l'enraidissement matinal ;
  ― la présence de deux des critères suivants : EVA 30 mm pour l'évaluation globale du patient, EVA 30 mm pour la douleur nocturne et totale, score BASFI 30 mm.
  Le nombre de patients ayant répondu aux critères ASAS 20 %, ASAS 50 % à 12 semaines de traitement a été plus élevé sous étanercept que sous placebo.
  L'efficacité de l'étanercept 50 mg par semaine en une administration (soit deux injections SC simultanées de 25 mg) a été évaluée dans une étude versus placebo, randomisée, en double aveugle, chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d'efficacité des schémas posologiques de 50 mg en une administration par semaine et de 50 mg en 2 injections séparées de 25 mg ont été similaires.

  (3) Le critère ASAS est un critère composite comprenant 4 items : ― mobilité déterminée par le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) correspondant à un questionnaire de 10 questions sur le degré de mobilité fonctionnelle du patient et appréciées par lui-même sur l'échelle visuelle analogique ; ― le score de la douleur apprécié par le patient sur l'EVA ; ― degré d'inflammation apprécié par la moyenne des 2 derniers EVA de BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) qui détermine l'intensité et la durée de la raideur matinale ; ― appréciation globale par le patient sur l'EVA. (4) BASDAI : degré d'inflammation apprécié par la moyenne de 2 EVA sur l'intensité et la durée du dérouillage matinal.
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  Traitement du rhumatisme psoriasique

  
  Une étude randomisée, en double aveugle a comparé, pendant 24 semaines, l'efficacité de l'étanercept (2 injections SC de 25 mg/semaine) à celle du placebo chez 205 malades âgés de 18 à 70 ans ayant un rhumatisme psoriasique périphérique actif ( 3 articulations gonflées et douloureuses) et au moins l'un des critères suivants : atteinte des interphalangiennes distales, arthrite polyarticulaire, arthrite mutilante, arthrite périphérique asymétrique, ou atteinte axiale. Ces malades avaient des lésions cutanées de psoriasis sans réponse satisfaisante à un traitement de fond antérieur.
  La randomisation avait été stratifiée sur la prise ou non de méthotrexate.
  A 12 semaines, le pourcentage de répondeurs au critère ACR 20 (critère principal) a été plus important avec l'étanercept (60/101 soit 59 %) qu'avec le placebo (16/104 soit 15 %) dans le groupe placebo.
  L'étanercept a par ailleurs été plus efficace que le placebo sur les différents critères PsARC (critère de réponse du rhumatisme psoriasique), ACR 20, ACR 50, ACR 70 à 24 semaines.
  Les lésions cutanées du psoriasis selon le score PASI (Psoriasis Area Severity Index [5]) ont été améliorées dans le groupe étanercept par rapport au groupe placebo.

  (5) Le « Sporiasis Area Severity Index » est un score variant de 0 (aucune atteinte) à 72 (atteinte maximale) calculé à partir d'un algorithme qui intègre l'étendue de l'atteinte (de 0 à 100 %) et sa sévérité (3 paramètres évalués : infiltration de la lésion, érythème, desquamation et cotés de 0 à 4 selon leur intensité) sur le corps divisé en 4 zones (tête, membres inférieurs, membres supérieurs, tronc). Il n'existe pas de « bornes » consensuellement admises permettant de définir la sévérité de l'atteinte ; les scores PASI 75 ou PASI 90 correspondent à une réduction du score PASI d'au moins 75 % ou d'au moins 90 % entre 2 évaluations.
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  Traitement du psoriasis en plaques

  
  Chez l'adulte :
  Toutes les études ont été réalisées chez des patients ayant un psoriasis chronique en plaques, modéré à sévère, justifiant et/ou ayant déjà reçu un traitement systémique selon l'investigateur. A l'inclusion, le score PASI devait être supérieur à 10 et les lésions devaient représenter plus de 10 % de la surface corporelle du patient.
  Dans ces études ayant inclus 1 489 patients, l'étanercept a été plus efficace que le placebo sur la proportion de patients avec une réponse PASI 75 à 12 et 24 semaines :
  ― l'étanercept (25 mg deux fois par semaine) a été supérieur au placebo sur la proportion de patients ayant une réponse PASI 75 à 12 semaines. La différence absolue entre les groupes a varié de 28 % à 31 % selon les études ;
  ― l'étanercept (50 mg deux fois par semaine) a été supérieur au placebo sur la proportion de patients ayant une réponse PASI 75 à 12 semaines. La différence absolue entre les groupes a varié de 45 % à 46 % selon les études. Ce bénéfice s'est maintenu jusqu'à 24 semaines ;
  ― dans une étude, la proportion de patients ayant une réponse PASI 75 à 12 semaines a été de 38 % avec l'étanercept 50 mg une fois par semaine et 2 % avec le placebo.
  Dès la semaine 12, 23 % à 57 % des patients sous étanercept ont présenté un score 0 ou 1 (disparition complète ou quasi complète) des lésions.
  L'amélioration de la qualité de vie à 12 semaines a été significativement supérieure dans les groupes étanercept (47 à 70 % des patients) à celle du groupe placebo (6 à 10 %).
  Chez l'enfant à partir de 8 ans et l'adolescent :
  Dans une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 3 mois, l'étanercept a été supérieur au placebo en termes de pourcentage de patients ayant atteint une réduction du score PASI d'au moins 75 % (57 % vs 11 %, p¸0,0001). Cette étude a été réalisée chez 211 patients enfants et adolescents de 4 à 17 ans atteints de psoriasis modéré à sévère évoluant depuis au moins 6 mois, et ayant déjà reçu ou recevant un traitement par photothérapie ou un traitement systémique du psoriasis (méthotrexate, ciclosporine ou rétinoïdes), ou mal contrôlé par un traitement topique (dermocorticoïde d'activité au moins modérée ou analogue de la vitamine D 3) d'au moins 6 semaines.
  Les résultats des phases d'extension de cette étude suggèrent que l'effet observé après 3 mois de traitement par étanercept s'est maintenu jusqu'à 1 an de traitement. Par ailleurs, l'effet rémanent de l'étanercept paraît faible au vu de la proportion de rechutes à 3 mois (un patient sur deux) après arrêt de l'étanercept et mise sous placebo.
  Le profil de tolérance de l'étanercept dans cette population a été similaire à celui observé chez l'adulte avec, principalement, des infections des voies aériennes supérieures et des réactions au site d'injection d'intensité légère à modérée et généralement transitoires. Toutefois, suite à la survenue d'une trentaine de cas de cancer en 10 ans chez des enfants ou de jeunes adultes dans différentes indications, dont l'arthrite juvénile et la maladie de Crohn, le risque de survenue de cancer ne peut être écarté. La FDA a mis en œuvre une évaluation de ce risque. Des données de tolérance à long terme (5 ans) issues d'une étude observationnelle dans la population pédiatrique sont attendues.

  
  2. Sécurité et tolérance

  
  Les traitements anti-TNF, y compris l'étanercept, sont susceptibles d'altérer les défenses immunitaires du malade vis-à-vis des infections, et peut-être des tumeurs malignes (lymphomes en particulier).

  
  Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique,
  spondylarthrite ankylosante et psoriasis

  
  Les événements indésirables les plus fréquemment observés chez les patients traités par étanerpcet sont :
  ― des réactions au point d'injection (entre 15 % et 36 % des patients des études) ;
  ― des infections, la plupart observées chez des malades ayant des pathologies sous-jacentes pouvant favoriser la survenue d'une infection ;
  ― des réactions allergiques et la formation d'anticorps auto-immuns.
  De façon peu fréquente, des infections graves (y compris des septicémies) et plus rarement des tuberculoses et des infections opportunistes (incluant des infections fongiques invasives, à protozoaires, bactériennes et mycobactériennes) ont été observées chez des patients traités par ENBREL
  Les autres effets indésirables graves peu fréquents voire rares ou très rares ont été, notamment, des atteintes hématologiques (thrombocytopénie, aplasie médullaire, pancytopénie), des atteintes neurologiques (sclérose en plaques, névrite optique ou myélite transverse), des tumeurs malignes (cancers du sein, du poumon, lymphome, cancer cutané non mélanomateux) et des aggravations d'une insuffisance cardiaque congestive.
  Les risques infectieux et carcinogène de l'étanercept à long terme sont mal connus chez l'enfant atteint de psoriasis.

  
  Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

  
  Les événements indésirables rapportés chez des enfants traités par étanercept pour une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire sont en général similaires en fréquence et en nature à ceux observés chez l'adulte. Ont été également observés des infections graves diverses (en particulier varicelle avec des signes et symptômes de méningite aseptique suivie d'une guérison sans séquelle), gastro-entérite, dépression/troubles de la personnalité, ulcère cutané et œsophagite/gastrite.

  
  IV. ― Place dans la stratégie thérapeutique
  Polyarthrite rhumatoïde

  
  La prise en charge habituelle de la polyarthrite rhumatoïde comporte la prescription systématique d'un traitement de fond afin d'induire une rémission de la maladie, prévenir ou ralentir la dégradation articulaire, et éviter ou limiter le handicap ultérieur. Le médicament de fond classique de référence est le méthotrexate en raison de son rapport bénéfice/risque. Compte tenu des phénomènes d'échappement thérapeutique ou d'intolérance aux divers médicaments de fond, il peut être procédé à un changement de traitement de fond dont le choix dépend notamment de la présentation clinico-biologique et radiologique de la maladie, et du terrain du malade.
  Les anti-TNF tels que l'étanercept (ENBREL) et l'adalimumab (HUMIRA) sont employés seuls ou en association au méthotrexate en cas de réponse inadéquate ou intolérance aux traitements de fond, y compris le méthotrexate (sauf contre-indication). L'infliximab (REMICADE) doit être employé en association à un médicament de fond, en particulier le méthotrexate. Les anti-TNF peuvent être employés en première intention dans certaines formes actives et sévères de polyarthrite rhumatoïde.
  Selon les recommandations de la HAS (« Polyarthrite rhumatoïde : prise en charge en phase d'état », 2007) corroborées par celles de la SFR (« Utilisation des anti-TNF dans la polyarthrite rhumatoïde », 2007) :
  « Il n'y a pas de données disponibles dans la littérature permettant de différencier les 3 médicaments disponibles (par ordre alphabétique : adalimumab, étanercept, infliximab) en fonction de l'efficacité clinique ou structurale (grade A). Le choix se fera dans le cadre d'une décision partagée entre le médecin spécialisé en rhumatologie et le patient sur :
  ― les données actualisées de tolérance : le risque d'infection sévère apparaît similaire à la dose recommandée pour les 3 anti-TNF disponibles, en revanche, le risque de tuberculose (grade C) semble plus important avec l'infliximab et l'adalimumab qu'avec l'étanercept ;
  ― le terrain, l'observance du patient, l'impossibilité d'utiliser un traitement de fond en association (accord professionnel). »

  
  Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire - AJI

  
  L'objectif du traitement de l'AJI est de lutter contre l'inflammation, de soulager la douleur et la raideur et de prévenir ou ralentir l'évolution des lésions articulaires. Il fait appel à des traitements symptomatiques d'action immédiate (AINS, corticoïdes) et parfois à des traitements de fond, selon la forme de l'AJI systémique, oligo ou poly-articulaire.
  Le traitement de fond de référence est le méthotrexate (MTX), notamment dans les formes à évolution polyarticulaire sans signes systémiques. D'autres traitements de fond immunosuppresseurs non biologiques dont le léflunomide, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine, l'azathioprine et la ciclosporine sont parfois utilisés hors AMM comme alternative au MTX.
  Deux biothérapies ont à ce jour une AMM dans la prise en charge de l'AJI : l'étanercept (ENBREL) et l'adalimumab (HUMIRA).
  ENBREL est indiqué en monothérapie chez les enfants de 4 à 17 ans en cas d'inefficacité ou d'intolérance au MTX. HUMIRA n'a l'AMM que chez l'adolescent de 13 à 17 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond.

  
  Rhumatisme psoriasique

  
  La prise en charge du rhumatisme psoriasique est celle de tous les rhumatismes chroniques : elle associe un traitement symptomatique d'action immédiate (AINS avec ou sans antalgique) à un traitement de fond (le plus utilisé est le méthotrexate).
  Dans cette indication, ENBREL n'est donc pas un traitement de première intention : ENBREL est indiqué en cas d'échec, d'insuffisance, d'intolérance ou de contre-indication aux traitements symptomatiques ou aux médicaments de fond.

  
  Spondylarthrite ankylosante

  
  Le traitement médicamenteux de la spondylarthrite ankylosante repose essentiellement sur l'utilisation en première intention des AINS à titre de traitement symptomatique lors des poussées. En cas d'échec, il peut être procédé à un changement d'AINS. Les antalgiques peuvent être associés aux AINS lors des poussées.
  La sulfasalazine et le méthotrexate ne semblent efficaces que dans le traitement des atteintes périphériques. Leur efficacité dans le traitement des atteintes axiales n'a pas été démontrée.
  ENBREL peut être employé après échec, insuffisance, intolérance ou contre-indication aux traitements conventionnels (AINS et essais de traitement d'action lente).

  
  Psoriasis en plaques

  
  Les traitements du psoriasis actuels n'entraînent pas la guérison définitive de l'affection, mais permettent d'obtenir la disparition transitoire plus ou moins complète des lésions. L'arsenal thérapeutique comporte des traitements locaux et généraux. Les traitements locaux peuvent être utilisés seuls ou en association entre eux ou aux traitements généraux.
  La stratégie actuelle de traitement est « rotationnelle » entre les différentes alternatives, le choix du traitement étant orienté par les caractéristiques du patient et de la pathologie (pathologie concomitante, étendue des lésions, antécédents de traitement) et de la spécialité (effets indésirables, dose cumulée).
  L'hydratation cutanée par des émollients est souvent associée aux traitements topiques qui sont les traitements de première intention du psoriasis en plaques limité.
  Il existe plusieurs classes de traitements topiques : les dermocorticoïdes, les analogues de la vitamine D 3, les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) et moins utilisés les goudrons, l'anthraline et les kératolytiques.
  Les traitements systémiques s'adressent aux formes sévères de psoriasis. Il s'agit de la photothérapie, des rétinoïdes (parfois associés avec la photothérapie), du méthotrexate, de la ciclosporine et des biothérapies.
  La réponse à la photothérapie (UVA ou puvathérapie et UVB à spectre étroit) est importante mais les conditions d'administration (rythme des séances, équipement) et sa toxicité cumulative, surtout avec la puvathérapie, en limitent l'accès et l'utilisation au long cours (risque carcinogène cutané).
  Selon les experts, le méthotrexate, en dépit de ses effets indésirables hépatiques graves, constitue le traitement de référence des formes étendues ou sévères de psoriasis.
  Les rétinoïdes seuls ont une efficacité moindre mais elle est augmentée par l'association à la photothérapie. Cette association est notamment utilisée dans les formes diffuses de psoriasis.
  Les biothérapies comportent des anti-TNF (étanercept, infliximab et adalimumab) et l'ustékinumab, un inhibiteur des interleukines IL 12 et IL 23. Ces traitements sont réservés aux formes sévères de psoriasis en plaques grave chronique en cas d'échec, ou de contre-indication, ou d'intolérance à au moins deux traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la photothérapie.
  Chez l'enfant, le traitement dépend de l'âge, du type des lésions, de leur sévérité, de l'ancienneté de la maladie, du vécu de l'enfant et du retentissement de la maladie sur sa qualité de vie.
  Les traitements systémiques sont moins nombreux et moins bien validés. L'acitrétine est généralement prescrite en première intention dans les formes réfractaires aux traitements locaux et à la photothérapie. Une contraception doit être instaurée chez les jeunes filles en âge de procréer. La ciclosporine peut être envisagée en cas d'échec, d'intolérance ou de contre-indication à l'acitrétine. Le traitement doit être de courte durée (1 à 2 ans), compte tenu des risques de néphrotoxicité, d'hypertension artérielle ou d'immunodépression à long terme. Le méthotrexate est aussi utilisé pour traiter les formes sévères de psoriasis de l'enfant, bien que cette indication ne soit pas validée.
  Chez l'adulte, comme chez l'enfant, le traitement par ENBREL est traitement de recours.
  Chez l'adulte, il doit être instauré dans les formes de psoriasis en plaques grave chronique en échec (non répondeurs, intolérants ou ayant une contre-indication) à au moins 2 traitements systémiques parmi la photothérapie, le méthotrexate et la ciclosporine.
  Chez l'enfant à partir de 8 ans et chez l'adolescent, il doit être instauré dans les formes de psoriasis en plaques sévère chronique en cas de contrôle inadéquat ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie. Dans cette tranche d'âge, ENBREL est la seule biothérapie disponible dans cette situation clinique.

  
  V. ― Utilisation pratique
  1. Conditions de prescription et de mise sous traitement
  Conditions de prescription

  
  Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle.
  Prescription et renouvellement réservée aux spécialistes en rhumatologie, en médecine interne, en pédiatrie ou en dermatologie.
  Le traitement par ENBREL doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, de l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante et du psoriasis en plaques ou du psoriasis en plaques de l'enfant. La carte de surveillance du patient devra être donnée aux patients traités par ENBREL

  
  Critères de mise sous traitement

  
  La mise sous ENBREL concerne les malades ayant une polyarthrite rhumatoïde active, une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, un rhumatisme psoriasique ou une spondylarthrite ankylosante n'ayant pas ou ayant insuffisamment répondu à un traitement de fond bien conduit (en particulier le méthotrexate pour la polyarthrite rhumatoïde et l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire) sur les critères cliniques et la progression des lésions radiologiques.
  Elle concerne aussi :
  ― les adultes atteints de psoriasis en plaques grave chronique, en cas d'échec ou de contre-indication ou d'intolérance à au moins 2 traitements systémiques parmi la ciclosporine, le méthotrexate et la puvathérapie ;
  ― les enfants à partir de 8 ans et les adolescents atteints de psoriasis en plaques sévère chronique, en cas de contrôle inadéquat ou d'intolérance aux autres traitements systémiques ou à la photothérapie.
  En l'absence de données suffisantes, il n'y a pas lieu de prescrire ENBREL chez l'enfant de moins de 4 ans.

  
  Contre-indications

  
  Avant d'envisager un traitement par ENBREL, il faut exclure une éventuelle contre-indication :
  ― hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ;
  ― septicémie ou risque de septicémie ;
  ― infection évolutive, y compris chronique localisée. ENBREL sera prescrit avec précaution chez les malades à antécédents d'infection récurrente, ou ayant un terrain prédisposant aux infections, comme un diabète sévère ou mal équilibré. Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B et d'aggravation d'hépatite C ont été observés chez des patients traités par ENBREL ;
  ― hépatite alcoolique modérée à sévère : dans une étude de phase II randomisée versus placebo réalisée chez 48 patients ayant une hépatite alcoolique modérée à sévère, ENBREL n'a pas été efficace et le taux de mortalité des patients traités par ENBREL a été significativement plus élevé qu'avec le placebo après 6 mois de traitement ;
  ― granulomatose de Wegener : dans une étude versus placebo, chez 89 patients, ENBREL n'a pas démontré son efficacité chez les patients atteints de granulomatose de Wegener.

  
  Précautions d'emploi

  
  Il est nécessaire de dépister les patients à risque de tuberculose active ou latente afin de mettre en place un traitement curatif en cas de forme active ou un traitement préventif en cas de tuberculose latente avant d'instaurer un traitement par anti-TNF . Dans un tel cas, le rapport bénéfice/risque du traitement par ENBREL doit être soigneusement évalué.
  D'autres infections graves telles que des septicémies et des infections opportunistes dues à des bactéries, des mycobactéries, des champignons ou à des virus ont été rapportées avec ENBREL. Le risque d'infection du patient doit être évalué avant traitement au regard des facteurs de risque tels que des antécédents d'infections récurrentes ou chroniques, un terrain prédisposant aux infections comme un diabète sévère mal équilibré ou une exposition à une infection endémique.
  Il est recommandé d'évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque avant de prescrire ENBREL chez des malades ayant des antécédents ou une survenue récente d'une pathologie démyélinisante, d'une insuffisance cardiaque congestive et coronaire ou d'une atteinte hématologique.
  Il est recommandé que les malades atteints d'arthrite juvénile idiopathique aient, si possible, leurs vaccinations à jour avant de débuter un traitement par ENBREL
  Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés à des patients sous ENBREL.
  ENBREL ne doit pas être associé à l'anakinra (KINERET) ou à l'abatacept (ORENCIA).

  
  Grossesse et allaitement

  
  Grossesse :
  ENBREL n'est pas recommandé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent être averties qu'il faut éviter une grossesse pendant le traitement par ENBREL
  Allaitement :
  Pendant l'allaitement, il doit être envisagé, soit d'interrompre l'allaitement, soit de suspendre ENBREL.

  
  2. Posologie et mode d'administration

  
  Le traitement par ENBREL doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique, de la spondylarthrite ankylosante ou du psoriasis. La carte de surveillance du patient devra être donnée aux patients traités par ENBREL.
  Injection sous-cutanée.
  Polyarthrite rhumatoïde :
  La dose recommandée d'ENBREL est de 25 mg administrée deux fois par semaine. Toutefois, l'efficacité et la sécurité d'emploi d'une administration de 50 mg une fois par semaine ont été démontrées.
  Rhumatisme psoriasique et spondylarthrite ankylosante :
  La dose recommandée est 25 mg d'ENBREL administrée deux fois par semaine ou de 50 mg administrée une fois par semaine.
  Psoriasis en plaques :
  La dose recommandée d'ENBREL est de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg administrés une fois par semaine. Toutefois, une administration de 50 mg deux fois par semaine peut être utilisée jusqu'à 12 semaines, suivies, si nécessaire, par l'administration d'une dose de 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
  Le traitement par ENBREL doit être poursuivi jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines. Un traitement continu au-delà de 24 semaines peut être approprié pour certains patients adultes. En effet, dans les études en ouvert à long terme (jusqu'à 34 mois) au cours desquelles ENBREL a été administré sans interruption, les réponses cliniques ont été maintenues et la sécurité comparable à celle des études à court terme. Cependant, aucune donnée clinique ne permet de définir les caractéristiques des patients qui pourraient conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). Ce choix doit être basé sur l'avis du médecin et les besoins individuels des patients.
  Le traitement par ENBREL doit être interrompu chez les patients ne répondant pas après 12 semaines de traitement.
  Si la reprise du traitement par ENBREL est indiquée, le même schéma de durée de traitement doit être suivi. La dose doit être de 25 mg administrée deux fois par semaine ou 50 mg une fois par semaine.
  Populations particulières :
  Sujets âgés ( 65 ans) :
  Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. La posologie et l'administration sont identiques à celles de l'adulte de 18 à 64 ans.
  Usage pédiatrique :
  Arthrite juvénile idiopathique (4 ans et plus) :
  0,4 mg/kg (au maximum 25 mg par injection) administré deux fois par semaine en injection sous-cutanée, avec un intervalle de 3-4 jours entre deux injections.
  Psoriasis en plaques de l'enfant (8 ans et plus) :
  Dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine jusqu'à 24 semaines. Le traitement par ENBREL doit être interrompu chez les patients non répondeurs après 12 semaines de traitement.
  Si la reprise du traitement par ENBREL est indiquée, le schéma de durée de traitement décrit ci-dessus doit être suivi. La dose doit être de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) une fois par semaine.
  Insuffisants rénaux et hépatiques :
  Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
  ENBREL 25 mg pour usage pédiatrique :
  Chaque flacon d'ENBREL doit être utilisé pour 2 doses au maximum, administrées au même patient.
  ENBREL 25 mg en seringue préremplie :
  ENBREL 25 mg est une seringue à usage unique pour les patients pesant 62,5 kg ou plus. Des flacons de 25 mg sont disponibles, à partir desquels des doses de moins de 25 mg peuvent être administrées.

  
  3. Suivi et durée du traitement
  Efficacité

  
  La réponse clinique maximale est généralement atteinte à partir de la 12e semaine de traitement. Dans le psoriasis, le traitement par ENBREL doit être poursuivi jusqu'à l'obtention de la rémission, au maximum jusqu'à 24 semaines.
  Des anticorps contre ENBREL, non neutralisants et généralement transitoires, ont été détectés dans le sérum de patients traités par étanercept. Il semble qu'il n'y ait aucune corrélation entre le développement de ces anticorps et un effet clinique ou des effets indésirables.
  Tous les malades traités par ENBREL doivent être informés qu'en cas d'apparition de signes ou de symptômes évoquant une infection, ils doivent immédiatement consulter un médecin.

  
  Tolérance

  
  Une attention particulière doit être portée aux malades ayant des antécédents d'atteintes hématologiques. Des examens complémentaires, en particulier numération et formule sanguines, doivent être réalisés en urgence en cas d'apparition de symptômes évoquant une atteinte hématologique ou une infection tels que fièvre persistante, douleurs pharyngées, ecchymoses, saignements, pâleur.
  Un examen périodique de la peau est recommandé chez tous les patients ayant un risque élevé de cancer cutané non mélanomateux (y compris les patients atteints de psoriasis ou ayant reçu une puvathérapie).
  La survenue d'un effet indésirable grave ou inattendu, de même que la survenue d'une grossesse sous traitement, doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance.

  
  4. Arrêt du traitement

  
  Le traitement par ENBREL doit être interrompu :
  ― si le malade développe une infection grave ;
  ― en cas d'atteinte hématologique confirmée par des examens complémentaires, notamment une numération et formule sanguines ;
  ― en cas de réaction allergique grave ou de réaction anaphylactique : un traitement approprié doit être instauré ;
  ― chez les malades exposés au virus de la varicelle : un traitement prophylactique par immunoglobulines spécifiques doit être envisagé ;
  ― en cas d'efficacité insuffisante (habituellement appréciée à la 12e semaine) :
  ― dans la polyarthrite rhumatoïde : sur le critère DAS 28 (amélioration inférieure à 1,2 du score ou un DAS 28 supérieur à 3,2) ou sur le critère ACR 20 (amélioration inférieure à 20 % du critère de l'American College of Rheumatology) ;
  ― dans la spondylarthrite ankylosante : sur le critère BASDAI ;
  ― dans le psoriasis : chez les patients ne n'ayant pas de réponse sur le critère PASI.

  
  VI. ― Spécifications économiques et médico-sociales
  Coût du traitement

  
  

  CODE CIP	NOM DES SPÉCIALITÉS et conditionnements	PRIX PUBLICS
  34009 376 841 1 8	ENBREL 25 mg/ml (étanercept), poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique, 4 flacons de poudre + 4 seringues préremplies de solvant + 8 seringues vides + 20 aiguilles + 24 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)	571,47 €
  34009 360 649 9 7	ENBREL 25 mg (étanercept), poudre et solvant pour solution injectable, poudre en flacon + solvant en seringue préremplie (B/4) (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)	571,47 €
  34009 377 191 0 0	ENBREL 25 mg (étanercept), solution injectable en seringue préremplie (B/4) + 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)	571,47 €
  34009 365 862 2 2	ENBREL 50 mg (etanercept), poudre et solvant pour solution injectable, poudre en flacon + solvant en seringue préremplie + aiguille + adaptateur pour flacon (B/4) avec 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)	1 117,30 €
  34009 377 195 6 8	ENBREL 50 mg (étanercept), solution injectable en seringue préremplie (B/4) + 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)	1 117,30 €
  34009 396 052 2 7	ENBREL 50 mg (etanercept), solution injectable en stylo prérempli (B/4) avec 8 tampons alcoolisés (laboratoires WYETH PHARMACEUTICALS FRANCE)	1 117,30 €

  
  

  
  Conditions de prise en charge :
  Taux de remboursement : 65 %.
  Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception et doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.
  Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à :
  Haute Autorité de santé, DEMESP, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.